Hopp direkte til innhold

Hopp direkte til Søk

Hypofyse- og kjønnshormoner

Kliniske problemstillinger

Vårt repertoar av prøver på hypofyse- og kjønnshormoner tar først og fremst sikte på å hjelpe allmennpraktikeren til å avgjøre om det foreligger en endokrin sykdom eller ikke. Tyder resultatene på endokrin dysfunksjon, vil den videre utredning vanligvis være spesialistarbeid. I mange tilfeller vil supplerende tester kunne utføres ved spesiallaboratorier.

Enkelte problemstillinger knyttet til bestemmelse av hypofyse- og kjønnshormoner er omtalt nedenfor. Ofte er det mulig å utrede pasientene poliklinisk ved å sende serumprøver til bestemmelse av et hensiktsmessig utvalg av slike hormoner. Det diagnostiske utbytte av analysene er i stor grad avhengig av at visse regler for prøvetaking følges. For hver av de skisserte problemstillinger er det forsøkt gitt noen enkle regler for hvilke analyser man skal rekvirere og når prøvene skal tas.

Amenoré

Ved amenoré som har vart noen måneder kan det være aktuelt å undersøke om det finnes en hormonell årsak. En relativt hyppig årsak er forhøyet prolaktin. Pga døgnsvingninger bør prolaktin ikke tas før kl. 10 på formiddagen og tidligst 3 timer etter at pasienten har stått opp. Videre bør man undersøke om pasienten bruker psykofarmaka fordi slike medikamenter stimulerer prolaktinsekresjonen. Et annet medikament som stimulerer prolaktinsekresjonen spesielt kraftig er metoklopramid (Afipran®).

Det er viktig å skjelne mellom primær (gonadal) og sekundær (hypofysær/hypotalamisk) gonadesvikt. Det gjøres ved å bestemme LH, FSH, østradiol og progesteron. Ved primær gonadesvikt er LH og FSH forhøyet, mens de er lave eller normale ved sekundær svikt.

Infertilitet

Ved kvinnelig infertilitet er man først og fremst interessert i å undersøke om pasienten ovulerer eller om menstruasjonssyklus er nonovulatorisk (uten eggløsning). Det gjøres ved å rekvirere progesteron og østradiol på 21. dag i syklus. Dersom progesteron er høyere enn 20 nmol/L, er man sikker på at pasienten har hatt eggløsning. Samtidig er også østradiol økt, men østradiolnivåene varierer mer og er vanskeligere å bedømme. Man bør for vurderingens skyld også bestemme LH og FSH.

Det har ingen hensikt å måle disse hormonene i follikkelfasen, og man bør i stedet instruere pasienten om å komme tilbake til prøvetaking på det optimale tidspunkt (21. dag). Det har heller ingen mening å måle disse hormonene mens pasienten bruker P-pille. De fleste typer P-piller vil undertrykke hypofysefunksjonen.

Klimakterium

Dersom man vil undersøke om en kvinne er i ferd med å begynne på klimakteriet, skal man bestemme LH, FSH og østradiol. De beste parametre på klimakteriet er LH og FSH som ofte stiger flere år før menstruasjonen uteblir (menopausen). Det er ikke mulig å skjelne mellom subnormal og normal østradiol, og derfor er østradiol alene ikke tilstrekkelig.

Forsinket pubertet

Ved spørsmål om forsinket pubertet kan man hos piker rekvirere LH, FSH, østradiol og progesteron, og hos gutter LH, FSH og testosteron. Siden pubertetsutviklingen starter ved at hypofysen øker sin LH- og FSH-sekresjon, er økende serumkonsentrasjon av disse hormoner det første tegn på at puberteten er kommet i gang.

Dersom konsentrasjonen av kjønnssteroider ikke øker, betyr det at puberteten uteblir på grunn av primær gonadesvikt. LH og FSH stiger da til verdier over det normale. Ved pubertas praecox vil man finne økning i LH og FSH.

Hirsutisme

Når man skal utrede hirsutisme, blir det først og fremst et spørsmål om det er en hormonell årsak til den økede hårvekst. Den vanligste endokrine årsak er polycystiske ovarier. De hormonelle funn er: Forhøyet LH, testosteron og androstendion samtidig som konsentrasjonen av SHBG er nedsatt. Det skyldes at produksjonen av SHBG i lever styres av ratio androgener/østrogener, og serumnivået av SHBG blir et mål på denne balansen. Ved androgen overvekt synker serumkonsentrasjonen. Fri Testosteron indeks (FTI) (analyse 635) gir en nyttig korreksjon av testosteron konsentrasjonen, og gir et indirekte mål for fritt testosteron, korrigert for nivået av SHBG.

Hos disse pasientene bør prøvene tas tidlig i follikkelfasen, f eks 3.- 6. dag i syklus. Enkelte ganger skyldes den økte androgenproduksjon en enzymsvikt i binyrebarken (21-hydroxylasesvikt). Det typiske funn er forhøyet 17-alfa-OH-progesteron og gjerne også forhøyet dehydroepiandrosteron-sulfat (DHEA-S). Disse hormonene bør også bestemmes tidlig i follikkelfase (3.- 6. dag).

Merk at vårt laboratorium ikke bestemmer androstendion, 17-alfa-OH- progesteron eller dehydroepiandrosteron-sulfat. For disse analysene må serum sendes til et spesiallaboratorium.

Bruk av anabole steroider

Ved bruk av anabole steroider blir kroppens produksjon av FSH og LH hemmet, noe som gjør at testosteronproduksjonen vil falle. Den androgene effekt av de anabole steroider medfører at konsentrasjonen av SHBG reduseres. Det typiske funn ved bruk av anabole steroider er markert reduserte nivåer av FSH, LH, SHBG og testosteron. Dette er endringer som kan vare i flere uker etter avsluttet bruk.

Analyser

Prolaktin

Fysiologi: Hypersekresjon av prolaktin er den hyppigst forekommende hypofysære funksjonsforstyrrelse. Prolaktin utskilles fra spesifikke celler i hypofysens forlapp. Sekresjonen er dels autonom, dels gjenstand for et komplisert samspill mellom fremmende og hemmende faktorer. Man kjenner ikke noen hypotalamus - faktor som spesifikt fremmer prolaktinsekresjonen, men det finnes flere stimulerende faktorer. TRH (thyrotropin releasing hormone) øker såvel TSH- som prolaktinnivået i blod. Videre stimuleres prolaktinsekresjonen av VIP (vasoaktivt intestinalt peptid), angiotensin II, serotonin og østrogener. Den viktigste faktor som hemmer prolaktinsekresjonen er dopamin. Dopamin produseres i hypotalamus og når frem til hypofysen via et portasystem av blodårer i hypofysestilken. Patologiske tilstander som utøver trykk mot hypofysestilken, vil nedsette dopaminets hemmende innflytelse og derved øke prolaktinnivået i blodet. Serumprolaktin viser døgnvariasjoner. Det er høyest på etternatten og synker i løpet av de nærmeste 3 - 4 timer etter oppvåkning. Det kan være en faktor på 2 - 3 i forskjell mellom laveste og høyeste nivå på døgnkurven. Utsondring av prolaktin fra hypofysens forlapp skjer støtvis, og serumspeilet viser derfor kortvarige fluktuasjoner i tillegg til de mer regelmessige døgnvariasjonene. En moderat patologisk verdi bør derfor oftest kontrolleres i ny prøve. Kvinner i fertil alder har noe høyere prolaktin enn menn, og nivået varierer endel gjennom menstruasjonssyklus. Forskjellene er imidlertid ikke større enn at de tillater en felles referansegrense for kvinner og menn. Fysiologisk hyperprolaktinemi sees under søvn, ved graviditet, diegivning, hos nyfødte i de første par uker, samt ved stress og sterke fysiske anstrengelser, særlig ved samtidig hypoglykemi. Stress i forbindelse med prøvetaking bør unngås da det kan øke prolaktin til det dobbelte av utgangsverdien.

Patologi/medikamenter: Patologiske tilstander som øker prolaktinkonsentrasjonen er:

  • Prolaktinproduserende hypofyseadenomer, de såkalte prolaktinomer.
  • Akromegali og andre hypofysesykdommer
  • Destruktive og romoppfyllende prosesser i hypofyse og hypotalamus pga kompresjon av hypofysestilken med bortfall av dopamin hemming
  • Hypothyreose pga økt TRH-stimulering
  • Nyreinsuffisiens
  • Levercirrhose
  • Maligne svulster med ektopisk prolaktinproduksjon

Medikamenter kan gi økt prolaktin (f eks som dopaminantagonister):

  • Antipsykotika som klorpromazin, haloperidol og risperidon
  • Tricykliske antidepressiva, men de nyere i liten grad
  • Metyldopa
  • Metoklopramid
  • Østrogener

Indikasjoner:

Hos begge kjønn: Mistanke om sykdommer eller lesjoner i hypofyse og hypotalamus.

Hos kvinner: Galaktoré og/eller langvarig amenoré når gynekologisk undersøkelse ikke har påvist årsaken. (Med langvarig amenoré menes bortfall av 3 eller flere menstruasjoner på rad).

Hos menn vil impotens og/eller infertilitet med lavt serumtestosteron ofte være indikasjon for å bestemme prolaktin.

Tolkning:

Ved fysiologisk hyperprolaktinemi finnes verdier som neppe er mer enn 5 - 10 ganger høyere enn øvre referansegrense. Patologiske hyper-prolaktinemier har verdier fra øvre referansegrense til mer enn 20 ganger denne. De høyeste verdiene sees ved prolaktinomer. Referanseområdet, < 700 mU/L, gjelder for prøver tatt mer enn 3 timer etter oppvåkning. De viktigste årsaker til ''falsk'' forhøyet verdi er feil prøvetidspunkt, stress og bruk av medikamenter eller big-big prolaktin (se nedenfor). En moderat økning bør kontrolleres i ny prøve pga de kortvarige konsentrasjonssvingningene som skyldes støtvis sekresjon av hormonet.

Makroprolaktin: Prolaktin er et protein med molekylvekt 23 kDa. Hos friske individer er den monomere formen dominerende, men også andre former forekommer. Prolaktin finnes som en dimer med molekylvekt ca. 50 kDa (gjerne kalt ”big prolaktin”), og som et kompleks der prolaktin er bundet til et immunglobulin og har molekylvekt ca. 150 kDa (”big big prolaktin”). En fellesbetegnelse på ”big prolaktin” og ”big big prolaktin” er makroprolaktin.

Det er den monomere formen av prolaktin som oppfattes som biologisk aktiv, mens makroprolaktin har liten aktivitet. Nærvær av makroprolaktin er en ”normalvariant” som ikke nødvendigvis er forbundet med klinisk sykdom. Ved rutinemessig analyse av prolaktin skilles det ikke mellom de forskjellige formene, og nærvær av makroprolaktin kan føre til et analysesvar som gir forhøyet prolaktinsvar og overestimerer biologisk aktivt prolaktin.

Makroprolaktin kan fjernes fra serum ved en fellingsprosedyre (med polyetylenglykol – PEG). Etter sentrifugering blir supernatanten analysert på nytt, og et korrigert prolaktinsvar oppnås.

Vi har derfor følgende rutine: Alle sera med prolaktinverdi >1000 mU/L blir reanalysert etter felling og en ”ny” analyse ”Prolaktin – korrigert (PEG)” blir etterrekvirert. Ny, oppdatert svarrapport vil komme etter 1-2 uker. Denne vil ha en kommentar til prolaktinanalysen der det blir tatt hensyn til resultatet av fellingen – og eventuelt nærvær av makroprolaktin.

Da også litt monomert prolaktin vil bli fjernet i forbindelse med fellingen, vil referanse­området for analysen ”Prolaktin – korrigert(PEG)” bli noe lavere enn for den vanlige prolaktin­­analysen. Makroprolaktin forekommer også i prøver der analyseresultatet er < 1000 mU/L. Imidlertid vil en korrigering av svar i denne delen av måleområdet ikke få kliniske konsekvenser, og gjøres derfor ikke.

Gonadotropiner (FSH, LH)

Fysiologi: FSH (follikkelstimulerende hormon) og LH (luteiniserende hormon) utskilles fra gonadotrope celler i hypofysens forlapp. De virker på gonadene (ovarier og testes), derav navnet gonadotropiner. Et tredje gonadotropin er hCG (humant choriongonadotropin) fra placenta. Det omtales ikke i dette kapitlet. Hos kvinner stimulerer FSH granulosacellene i ovariets follikler til proliferasjon og østradiolsyntese. LH induserer ovulasjon, styrer funksjonen av corpus luteum og stimulerer syntesen av progesteron. Hos menn stimulerer FSH spermatogenesen, mens LH stimulerer testosteronproduksjonen i testiklenes interstitielle celler (Leydig-cellene). LH hos menn omtales derfor også som ICSH (interstitialcelle-stimulerende hormon). Østradiol, progesteron og testosteron utøver en ''feed-back''-hemning på FSH via hypotalamushormonet GnRH (gonadotropine releasing hormone), mens effekten på LH er varierende og konsentrasjonsavhengig. I tillegg produserer både testikler og ovarier et proteinhormon (inhibin) som hemmer FSH-sekresjonen. Barn har lave FSH- og LH-verdier. Ved puberteten stiger de til voksent nivå. Hos kvinner i fertil alder varierer utskillelsen med menstruasjonssyklus. Både FSH og LH har en preovulatorisk topp, mest uttalt for LH. Etter menopausen øker gonadotropinene kraftig som følge av minsket negativ ''feed-back''-effekt. Nivået synker etterhvert noe med stigende alder. Hos menn ligger FSH og LH noenlunde konstant på nivåer som svarer til basalnivåene for kvinner i fertil alder. De avtar noe i høy alder.

Patologi: Pubertas praecox er karakterisert med for tidlig økning av gonadotropinene, det samme er prematur menopause. Ved primær gonade-insuffisiens med nedsatt østradiol og testosteronproduksjon finner man også økte gonadotropinnivåer. Særlig er FSH høy. Det samme er tilfelle ved gonadedysgenesier som Turners og Klinefelters syndrom. Svulster og andre organiske lidelser i hypofyse og hypotalamus gir på den annen side lave gonadotropinnivåer. Dette gjelder også funksjonelt nedsatt hypotalamusfunksjon uten påviselig organisk skade som ved anorexia nervosa, stress og etter hormonell behandling (P-piller). Pasienter med polycystisk ovarialt syndrom har vanligvis normalt FSH-nivå, men lett økt LH.

Indikasjoner: Mistanke om gonadesvikt (primær eller sekundær). Infertilitet. Menstruasjonsforstyrrelser. Mistanke om hormonproduserende tumores i ovarier eller testikler.

Tolkning: Lave verdier kan sees ved sykdom i hypofyse/hypotalamus (sekundær gonadesvikt). Hos kvinner vil stress av enhver art kunne medføre amenoré. Det gjelder f. eks. overtrening i idrett. Det oppstår da en sekundær gonadesvikt pga funksjonell reduksjon i gonadotropinsekresjonen.

Høye verdier sees ved sykdom i ovarier og testikler (primær gonadesvikt). Fordi kjønnshormonene har negativ ''feed-back''-effekt på hypotalamus/hypofyse, vil redusert produksjon av kjønnshormoner i ovarier og testikler medføre økning av FSH og LH. Hos menn kan skade av det germinative epitel (Klinefelters syndrom, orchitt, strålebehandling o.l.) medføre isolert stigning av FSH pga bortfall av inhibin.

Progesteron

Fysiologi: Progesteron er det naturlige gestagen hos mennesket. Sammen med østradiol stimulerer det endometriet til å bli mottakelig for det befruktede egg. Denne stimulering er en betingelse for graviditet. Hos den fertile, ikke-gravide kvinne skilles progesteron vesentlig ut fra corpus luteum i ovariene under stimulering av hypofysens luteiniserende hormon, LH. Små mengder produseres også i binyrer og i testikler idet progesteron er en intermediær metabolitt ved syntesen av kortikosteroider og androgener. Progesteronkonsentrasjonen i blod reguleres via et ''feed-back''-system, idet høyt progesteron hemmer sekresjonen av LH. Progesteronnivået er lavt hos barn, hos menn og hos kvinner etter klimakteriet. Hos den fertile kvinne er nivået relativt lavt i follikkelfasen for så å øke kraftig i lutealfasen med et maksimum 6 - 9 døgn etter ovulasjonen. I den første perioden av en graviditet produseres progesteron i corpus luteum under påvirkning av hCG fra placenta. Etterhvert som corpus luteum tilbakedannes, utskilles progesteron fra placenta som har høy kapasitet for produksjonen av dette hormon. I puerperiet synker progesteron raskt til opprinnelig nivå. I plasma er størstedelen av progesteronet bundet til albumin, transkortin og orosomucoid. Bare en liten del er fri og biologisk aktiv. Forandringene i konsentrasjonen av de nevnte plasmaproteiner påvirker progesteronnivået.

Indikasjoner: Bedømmelse av corpus luteumfunksjonen ved menstruasjonsforstyrrelser. Påvisning av ovulasjon eller anovulasjon ved fertilitetsutredning. Vanligvis bør prøvetaking foretas på 21. dag i menstruasjonssyklus.

Tolkning: Lave verdier tyder på uteblitt ovulasjon eller nedsatt corpus luteum-funksjon. Manglende stigning under graviditet kan tyde på truende abort. Bruk av ovulasjonshemmende P-piller gir lave verdier gjennom hele menstruasjonssyklus.

Høye verdier finnes ved ufullstendig placentaavgang, mola hydatidosa og ved chorioncarcinom.

Østradiol

Fysiologi: Østradiol (17 b-østradiol) er hos den fertile, ikke-gravide kvinne det kvantitativt viktigste østrogen. Det produseres hovedsakelig i ovarienes follikler under stimulering av hypofysens gonadotropiner, særlig FSH. Sammen med progesteron induserer østradiol proliferasjon av endometriet. Under menstruasjonssyklus stiger serumnivået i follikkelfasen, når et maksimum omkring tidspunktet for ovulasjonen for så å synke igjen i lutealfasen. I plasma er østradiol bundet til SHBG (sexhormon-bindende globulin) og albumin, og forandringer i konsentrasjonen av disse proteiner påvirker østradiolnivået.

Indikasjoner: Utredning av infertilitet og amenoré. Monitorering av follikkulær fase ved ovulasjonsinduksjon. Postmenopausal blødning. Prøvetidspunktet avhenger av indikasjonen. Ved vurdering av follikkelfunksjonen i spontan syklus vil det være mest hensiktsmessig å ta prøve i midtfase, men i prinsippet kan prøver også tas i andre deler av syklus når svaret sammenholdes med det tilsvarende referanseområde.

Tolkning: Lave verdier tyder på nedsatt follikkelfunksjon. Klarlegging av årsaken krever mer omfattende endokrinologisk utredning. Høye verdier kan gi mistanke om østrogenproduserende tumor. Seriebestemmelser av østradiol kan gi nødvendig informasjon om effekten av ovulasjonsinduksjon, og ved in vitro fertilisering om tidspunktet for egghøsting.

Testosteron

Fysiologi: Testosteron dannes fra kolesterol i testiklenes Leydig-celler. I blodet sirkulerer testosteron bundet til SHBG (sexhormon-bindende globulin) og albumin. Bare 1 - 2% av testosteronet i plasma er fritt, og dette er den biologisk aktive form av hormonet. Produksjonen av testosteron stimuleres av LH fra hypofysens forlapp. Fritt testosteron har negativ ''feed-back''-effekt på hypofysen og hemmer LH-produksjonen. Derfor holdes konsentrasjonen av fritt testosteron konstant så lenge hypofysen fungerer normalt. Testosteron er ansvarlig for utviklingen av sekundære kjønnstrekk hos gutter (androgen effekt). Dessuten stimulerer testosteron proteinsyntese og lengdevekst (anabol effekt), og er ansvarlig for vekstspurt under pubertet. Testosteron er videre nødvendig for normal spermatogenese. Det finnes små konsentrasjoner av testosteron i blod hos kvinner. Dette testosteron produseres i ovarier og binyrer. Hos gutter er testosteronnivået relativt høyt (5 - 8 nmol/L) de første 5 - 6 levemåneder og faller så til lave verdier ved 1 års alder. I puberteten øker testosteron i løpet av 2 - 3 års tid til voksne nivåer ved 17 års alder. Selv om menn ikke har noe egentlig ''klimakterium'', er det tendens til lavere testosteronverdier hos eldre. Hos kvinner er det små variasjoner av testosteron gjennom livet. Serumkonsentrasjonen av testosteron avhenger til en viss grad av SHBG - konsentrasjonen. Ratio testosteron/SHBG er et godt mål for fritt testosteron. Det er derfor viktig å medbestemme SHBG i situasjoner hvor graden av proteinbinding kan variere. Når både S-Testosteron og S-SHBG er rekvirert, beregnes Fri Testosteron indeks (FTI), (analyse 635) automatisk.

Indikasjoner: Mannlig infertilitet. Pubertas praecox eller tarda. Utredning ved impotens. Mistanke om androgenpåvirkning hos kvinner, slik som ved infertilitet, menstruasjonsforstyrrelser, hirsutisme eller virilisering.

Tolkning: Lave verdier av testosteron kan sees ved sykdom i testiklene (primær gonadesvikt) eller ved sviktende gonadotropinproduksjon (sekundær gonadesvikt). LH vil være høy i det første tilfellet, lav i det andre. Høye verdier kan foruten ved testosteronbehandling sees ved hormonproduserende tumores og ved kongenitt binyrebarkhyperplasi (hos kvinner). Hos kvinner med hirsutisme finnes testosteron forhøyet i ca 1/3 av tilfellene. Den vanligste årsaken er polycystisk ovarialt syndrom hvor både testosteron og LH er lett forhøyet. Testosteronverdier over 5 - 6 nmol/L hos kvinner kan gi mistanke om ovarialtumor.

SHBG (Sexhormon-bindende Globulin)

Fysiologi: SHBG er det viktigste transportprotein for kjønnshormonene i plasma. Det produseres i leveren. Østrogener øker og androgener nedsetter syntesehastigheten. Kvinner har derfor høyere konsentrasjon av SHBG enn menn. SHBG har høy affinitet for testosteron og østradiol. Størstedelen av disse hormonene er proteinbundet. Den frie fraksjonen utgjør bare 2 - 3% av den totale konsentrasjonen. Det er den frie fraksjonen som er biologisk aktiv, idet det bare er denne som kan passere cellemembraner i målorganene. Ved økt SHBG vil totalkonsentrasjonen av testosteron og østradiol i serum øke pga økt proteinbinding. Omvendt vil den totale hormonkonsentrasjonen avta ved lavt SHBG. I begge situasjoner er den frie fraksjon og den biologiske effekt av testosteron og østradiol uendret.

Indikasjoner: SHBG bør supplere analyse av kjønnshormoner ved mistanke om avvikende proteinkonsentrasjoner i serum, som f eks ved levercirrhose, P-pille medikasjon, forstyrrelser av thyreoideas funksjon og nefrose. Det er de frie hormoner som er biologisk aktive, og ratio sexhormon/SHBG er et godt mål på den frie fraksjonen. For øvrig kan SHBG betraktes som et individuelt ''bioassay'' på østrogen/androgen-balansen.

Tolkning: Høye verdier sees ved tilførsel av østrogener eller antiandrogener. Høye verdier sees også ved hyperthyreose og ved levercirrhose. Lave verdier av SHBG kan sees ved økt androgenpåvirkning. Behandling med anabole steroider eller store testosterondoser kan gi verdier som er mindre enn 25% av normalnivået. SHBG-senkningen ved mannlig pubertet skyldes økt androgenproduksjon. Ved polycystiske ovarier med økt androgenproduksjon finner man ofte nedsatt SHBG. Lave verdier kan også sees ved hypothyreose og ved Cushings syndrom. Når både S-Testosteron og S-SHBG er rekvirert samtidig, beregnes Fri Testosteron indeks (FTI) automatisk.