Lipider - risikofaktorer for hjerte- og karsykdom

Bakgrunn

For å forebygge hjerte- og karsykdom må en først kunne identifisere personer med økt risiko. Risikokalkulatoren NORRISK2 beregner for friske individer 10-års risiko for akutt hjerteinfarkt eller hjerneslag basert på alder, kjønn, røykestatus, kolesterolverdi, blodtrykk, arv og enkelte andre tilleggsfaktorer som etnisitet. Ved økt risiko anbefales livsstilsendringer og eventuelt medikamentell behandling.

Noen sykdommer som diabetes, inflammatorisk sykdom eller kronisk nyresvikt gir i seg selv økt risiko og slike pasienter kan ha nytte av lipidsenkende legemidler, selv ved normale lipidverdier.

Fysiologi

Lipider

Det er 4 hovedklasser av lipider i serum:

• Kolesterol (ca. 70% bundet til fettsyrer, resten fritt)
• Triglyserider
• Fosfolipider
• Frie fettsyrer

Laboratoriet analyserer ikke fosfolipider eller frie fettsyrer.

Lipoproteiner

Lipider er lite løselige i vann og transporteres i blodet som lipoproteinpartikler. Partiklene kan deles inn i fem hovedtyper:

• Kylomikroner dannes i tarmslimhinnen etter opptak av fett og transporterer triglyserider, kolesterol og fettløselige vitaminer fra tarmen til blodet. Kylomikroner kan gi lipemi 2 – 4 timer etter et fettrikt måltid, men skal ha forsvunnet etter ca. 10 - 12 timers faste.
• VLDL (very low density lipoprotein) produseres i leveren og transporterer triglyserider fra leveren til muskulatur og fettvev. Her hentes triglyserider fra VLDL-partikkelen. Partikkelen reduseres da i størrelse, mens tettheten og kolsterolkonsentrasjonen øker. Det kalles nå en intermediærpartikkel (IDL).
• IDL (intermediate density lipoprotein) er et mellomstadium med kort levetid. IDL-partikkelen gir fra seg triglyserider til HDL-partikler i bytte mot kolesterol. Resultatet er dannelse av mindre og tettere partikler med høyere kolesterolnivå - LDL.
• LDL (low density lipoprotein) inneholder ca. 2/3 av blodets kolesterol og mesteparten av apolipoprotein B. LDL kan binde seg til LDL-reseptorer på celleoverflater slik at LDL-partikkelen tas opp i cellen. I cellen brytes LDL ned til aminosyrer og fritt kolesterol. Antallet LDL-reseptorer styres av genetikk og cellens innhold av fritt kolesterol.
• HDL (high density lipoprotein) produseres i lever og tarm og sørger for transport av kolesterol fra vev tilbake leveren (revers kolesteroltransport). Inneholder apolipoprotein A1.

Ca. 70% av kolesterolet i blodet finnes i LDL-partiklene, resten i HDL og små mengder i kylomikroner og VLDL. Hovedmengden av triglyseridene er i kylomikroner og VLDL.

Høye konsentrasjoner av LDL-partikler og lave verdier av HDL-partikler er assosiert med økt risiko for hjerte/karsykdom.

Apolipoproteiner

Proteindelen av lipoproteinene kalles apolipoproteiner.

Apolipoproteinene transporterer lipidene i en vannløselig form, aktiverer enzymer og binder seg til reseptorer på cellemembraner. De inndeles i A, B, C og E med undergrupper.

Apolipoprotein A1

Mesteparten av proteinet i HDL-partikkelen er Apo A1. Apo A1-verdiene samsvarer med HDL-kolesterol.

Apolipoprotein B

Det dominerende proteinet i LDL-partikkelen. Analyse av apo B gir et bilde av LDL-nivået, men det er ikke samme 1:1-forhold som for ApoA1 og HDL

Patologi

Hyperlipidemier

Hyperlipidemi er en tilstand med høy konsentrasjon av fettstoffer (lipider) i blodet som oftest innebærer økt risiko for hjerte- og karsykdom. Hyperlipidemier inndeles i livsstilsrelaterte, sekundære (dvs. som følge av annen sykdom) og primære (arvelige).

Hyperlipidemiene klassifiseres etter et skjema angitt av Fredrickson basert på hvilke lipoproteiner som er økt. Typene benevnes I, II, III, IV og V med undergruppene IIA og IIB. Inndelingen tar ikke hensyn til årsaken til de økte verdiene. Det er ikke alltid mulig å avgjøre om en hyperlipidemi er livsstilsrelatert, sekundær eller primær. Laboratorieprøvene skal derfor alltid tolkes sammen med kliniske opplysninger om sykehistorie, arv, kosthold, etnisitet og eventuelle andre risikofaktorer.

Familiær hyperkolesterolemi (FH)

Autosomal dominant arvelig tilstand som gir nedsatt konsentrasjon eller funksjon av LDL-reseptoren på celleoverflaten og dermed at LDL fjernes saktere fra blodet. Individene har høye LDL-nivåer fra fødselen av. Dette disponerer for tidlig aterosklerotisk sykdom utover det som er angitt i NORRISK2 og hvor lipidsenkende behandling bør vurderes allerede i barneårene. Kartlegging av mutasjon i form av gentest bør tilbys familiemedlemmer i slekter med kjent mutasjon. I slekter uten kjent mutasjon bør FH og gentest vurderes ved verdier for totalkolesterol >= 6,0 mmol/l hos barn, >= 7,0 mmol/l ved alder 20-40 år og > 8,0 mmol/l ved alder over 40 år.

Familiær kombinert hyperlipidemi (FKH)

Debuterer oftest i tidlig voksen alder med høyt nivå av total- og LDL-kolesterol samt triglyserider. Vanligere enn familiær hyperkolesterolemi, men mindre entydig definert og gentester er ikke utviklet. Gir tidligere økt risiko for hjerte- og karsykdom enn det som vurderes i NORRISK2 beregningen og behandling bør starte tidlig (fra 30-40 års alder). Mistenkes hos personer med totalkolesterol >= 6,0-7,0 og familiemedlemmer med høyt kolesterol/triglyserider og/eller tidlig hjerte- og karsykdom. Diagnosen antas sannsynlig ved apo B >1,2 mmol/l og triglyserider >1,5 mmol/l hos både pasienten og minst ett familiemedlem, i tillegg til minst ett familiemedlem med tidlig hjerte- og karsykdom.

Metabolsk syndrom

Samlebegrep som omfatter overvekt og økt mageomkrets, høyt blodtrykk (eller bruk av blodtrykksreduserende medikamenter) og høyt fastende glukose i kombinasjon med høye triglyserider og lavt HDL (dyslipidemi). Gir økt risiko for hjerte- og karsykdom.

Hypolipidemier

Hypolipidemi er en tilstand med lav konsentrasjon av fettstoffer. Sjeldne, arvelige sykdommer kan gi lave verdier av HDL (f.eks. Tangier’s sykdom, LCAT-mangel) med betydelig økt risiko for aterosklerotisk hjerte- og karsykdom. Lav LDL kan også ses ved enkelte medfødte tilstander (f.eks. ved hypobetalipoproteinemi). Sekundære hypolipoproteinemier forekommer ved malabsorpsjon, feilernæring, høyt stoffskifte og vitamin B12-mangel.

Prøvetaking

Ved utredning av lipidprofil med vurdering av totalkolesterol, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol og triglyserider, kan prøven tas ikke-fastende. Det avspeiler best den gjennomsnittlige lipidprofilen over tid. Ved ikke-fastende triglyserider over 4,5 mmol/L bør lipidprofilen gjentas fastende. Fastende prøve innebærer at pasienten ikke skal ha spist, drukket eller røkt de siste 12 timer før prøvetaking.

Fasteprøve anbefales også ved oppfølging av kjent hypertriglyseridemi og når andre analyser tilsier at pasienten skal være fastende f.eks. ved medikament analyser eller fasteglukose.

Aktuelle analyser

S-Kolesterol (totalkolesterol)

Totalkolesterol måler summen av kolesterol i samtlige lipoproteiner i serum. Ved laboratorieutredning av risiko for hjerte- og karsykdom bør man måle totalkolesterol. Analysen inngår i NORRISK2 sammen med det gunstige HDL-kolesterolet og beregner 10-års risiko for akutt hjerteinfarkt og hjerneslag. I tillegg anbefales det samtidig måling av det ugunstige LDL-kolesterolet og triglyserider for ytterligere vurdering av risiko.

Sammen med svaret angir laboratoriet et referanseområde som baserer seg på verdier funnet ved å undersøke en referansebefolkning av norske, friske personer på vanlig kosthold.

Store undersøkelser har imidlertid vist at risikoen for hjerte- og karsykdom er assosiert med kolesterolverdier godt innenfor referanseområdet. Som oftest foreligger behandlingsindikasjon ved totalkolesterol > 7,0 mmol/l eller mellom 5,0 – 7,0 mmol/l dersom samlet risiko overstiger anbefalte grenser ved bruk av NORRISK2.

S-HDL-kolesterol

Ved denne analysen måles kolesterol i HDL (high density lipoprotein). Høy konsentrasjon av HDL-kolesterol betyr vanligvis nedsatt risiko for hjerte-/karsykdommer. HDL-nivå inngår i NORRISK2 og verdier under 1,0 for menn og 1,2 for kvinner er forbundet med økt risiko. Østrogener, alkohol og fysisk aktivitet gir høyere HDL. Den synker ved leversykdommer og er meget lav ved de sjeldne arvelige tilstandene Tangier’s sykdom og LCAT-mangel. Kvinner har normalt høyere HDL-kolesterol enn menn.

S-LDL-kolesterol

Denne analysen måler kolesterol i LDL (low density lipoprotein). Dette er en viktig markør for diagnostisering og det primære målet for behandling av hyperlipemi, i særdeleshet hos pasienter med kjent aterosklerotisk hjerte- og karsykdom.

LDL er en selvstendig risikofaktor for utvikling av hjerte- og karsykdom, men inngår ikke direkte i NORRISK2. En økning i LDL vil imidlertid ofte gi økt totalkolesterol. Ved LDL-verdier over 5,0 mmol/l er det vanligvis anbefalt å starte kolesterolsenkende behandling uavhengig av øvrig risiko. Risiko for hjerte- og karsykdom er vist å øke ved LDL-kolesterol over 3 mmol/L og er satt som et generelt behandlingsmål. Ved tidligere gjennomgått hjerteinfarkt/hjerneslag gjelder strengere grenser. For personer med økt risiko av andre årsaker finnes det også andre målverdier.

Høye verdier kan ses ved livsstilsrelaterte, sekundære og primære hyperlipidemier. De sekundære sees blant annet ved diabetes mellitus, hypotyreose, nyre- og leversykdommer, overvekt, samt bruk av visse legemidler. Lave verdier kan ses ved alvorlig leverskade, hypertyreose, malabsorpsjon og enkelte medfødte tilstander (f.eks. beta-lipoproteinmangel).

fS-Triglyserider

Analysen måler den totale mengde triglyserider. Triglyserider inngår i vurdering av lipidprofilen ved risikovurdering for aterosklerotisk hjerte-/kar-sykdom. Verdier over > 1,7 mmol/l i kombinasjon med lavt HDL-kolesterol (< 1,0 mmol/l for menn, < 1,2 mmol/l for kvinner) indikerer at personen har en lipidprofil som gir økt risiko. Triglyserider kan brukes til å følge effekten av livsstilsendring, der fallende verdier kan tolkes som at tiltakene har hatt effekt.

Sekundær hypertriglyseridemi kan ses ved dårlig kontrollert diabetes, hypotyreose, nyre-, pankreas- og leversykdommer.

Høye triglyseridkonsentrasjoner (> 10 mmol/L) gir økt risiko for akutt pankreatitt, og kan i seg selv være en viktig indikasjon for terapeutisk å senke triglyseridnivået. Bør vurderes utredet av spesialist.

Ved kolesterolverdier > 8-10 mmol/l samt triglyserider > 8-10 mmol/l bør man mistenke type III hyperlipoproteinemi, som riktignok er sjelden. Tilstanden er genetisk og skyldes forandringer i APOE-genet som koder for apolipoprotein E. Ved type III hyperlipoproteinemi produseres det en variant (apo E2) som fjerner fett fra blodet langsommere enn andre varianter. Dette kan gi betydelig økt risiko for prematur aterosklerotisk sykdom.

Vær også oppmerksom på at ved ‘’karbohydrat-indusert hyperlipidemi’’ (type IV hyperlipoproteinemi) vil mengde VLDL-partikler være økt slik at triglyseridøkningen er relativt større enn økningen av kolesterol. Tilstanden er ‘’i slekt med’’ diabetes mellitus, og ofte er glukosetoleransen nedsatt. Karbohydratrestriksjon (redusert tilførsel av lett resorberbare karbohydrater) kan normalisere triglyseridene (og dermed også VLDL og kolesterol).

S-Lp(a)

Lp(a) – lipoprotein lille a – er en selvstendig risikofaktor for hjerteinfarkt og hjerneslag. Lp(a) er en undergruppe av LDL (low density lipoprotein) og medmåles i LDL-kolesterol. Lp(a) inneholder også apolipoprotein B (apo B). I tillegg har partikkelen apolipoprotein (a) som er en lang polypeptidkjede med en struktur som viser stor likhet med plasminogen, et forstadium til en viktig faktor i nedbrytingen av blodpropper. Det er mulig at Lp(a) hemmer denne nedbrytingen (fibrinolysen), og at dette kan gi økt avleiring i åreveggene og dermed økt risiko for hjerte- og karsykdom. Lp(a)-nivået er i stor grad genetisk bestemt, og kolesterolsenkende diett og medikamenter har liten effekt. Thyreoideahormoner kan påvirke Lp(a)-nivået.

Måling av Lp(a) anbefales ikke rutinemessig, men bør gjøres hos personer med økt forekomst av tidlig hjerte- og karsykdom i familien, ved gjentagende akutt hjerteinfarkt og hjerneslag til tross for optimal lipidsenkende behandling, eller når en er i tvil om det skal gis medikamentell behandling.

Lp(a) må vurderes sammen med andre risikofaktorer: kolesterol, høyt blodtrykk, overvekt og røyking. Jo høyere Lp(a) er, desto mer bør man sette inn på å redusere de øvrige risikofaktorene.

S-Apolipoprotein B

Apo B øker med antall LDL-partikler og regnes som en god markør for å vurdere kardiovaskulær risiko. Måling av apo B anbefales ikke rutinemessig, men kan gi tilleggsinformasjon hos pasienter med metabolsk syndrom og normalt LDL-kolesterolnivå og ved mistanke om familiær kombinert hyperlipidemi. Samtidig måling av apo B og LDL kan si noe om størrelsen på kolesterolpartiklene – høy apo B relativt til LDL betyr små og tette partikler med høyere risiko for aterosklerotisk sykdom.

S-Apolipoprotein A1

Apo A1 er et alternativ til HDL-kolesterol, men gir lite tilleggsinformasjon alene. Sammen med apo B-analyse kan ApoB/ApoA1 ratio beregnes. Anbefales ikke rutinemessig.

Høye verdier av apo A1 kan være arvelig betinget, skyldes østrogenpåvirkning, enkelte medikamenter eller regelmessig inntak av alkohol.

Lave verdier er assosiert med en rekke livsstilsfaktorer (overvekt, røyking, lite mosjon), enkelte medikamenter eller sekundært til en rekke sykdommer.

Apo B/Apo A1 ratio

Høyere ratio gir høyere risiko for hjerte- og karsykdom. Ved økt ratio øker risikoen for hjerte- og karsykdom gradvis. Hos menn øker risikoen ved ratio > 0,7 og hos kvinner > 0,6.

P-Homocystein (Hcy)

Homocystein er vist å være en selvstendig, men svak risikofaktor for hjerte-/karsykdom og for venøs trombose. Se P-Homocystein

S-MikroCRP

Risikovurdering for utvikling av aterosklerose. CRP er ikke en direkte risikofaktor, men høyere CRP er indirekte knyttet til en lett økt risiko for utvikling av aterosklerose.

Tolkning

Undersøkelser av lipider og lipoproteiner i serum brukes til å vurdere risikoen for aterosklerotiske hjerte- og karsykdommer. Lipidprofil (totalkolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol og triglyserider) tas som ledd i denne risikovurderingen.

Total- og LDL-kolesterolverdiene brukes til oppfølging av kostholdsendringer og medikamentell behandling. Triglyseridverdien bør sammenholdes med kostanamnese, særlig mht. karbohydratinntak og alkohol. Høye triglyserider og lavt HDL-kolesterol (dyslipidemi) markerer at personen har en lipidprofil som gir økt risiko og kan brukes til å følge effekten av vektreduksjon og endret livsstil.

Totaltrisiko for hjerte- og karsykdom er viktigere enn det enkelte nivået av fettstoffer i blodet når det gjelder legemiddelbehandling. Enkelte personer med høyt kolesterol har lav absolutt risiko grunnet fravær av andre risikofaktorer for hjerte- og karsykdom, f.eks. postmenopausale kvinner som ikke har påvist høyt kolesterol før menopausen. Personer med gjennomsnittlig eller lavere kolesterolverdi kan ha klar klinisk gevinst av å benytte lipidsenkende legemidler, eksempelvis personer med sterk familieanamnese, diabetes, inflammatorisk sykdom og kronisk nyresvikt.

NORRISK 2 brukes til å beregne 10-års risiko for kardiovaskulære hendelser og for å vurdere behovet for primærforebygging av hjerte- og karsykdommer med legemidler.

Legemiddelbehandling bør vurderes ved beregnet risiko:

≥ 5 % for aldersgruppen 45-54 år,

≥ 10 % ved alder 55-64 år og ved risiko

≥15 % ved alder 65-74 år, når råd om endring av levevaner ikke har gitt tilstrekkelig effekt etter 3-12 måneder.

Tiltaksgrenser ved alder < 45 år og ≥75 år må vurderes individuelt.

Ved totalkolesterol >7,0 mmol/l, LDL-kolesterol > 5,0 mmol/l eller systolisk blodtrykk ≥ 160 mmHg må medikamentelle tiltak vurderes uavhengig av øvrig risiko.

Familiære hyperlipidemier gir klart økt risiko for utvikling av hjerte- og karsykdom og medikamentelle tiltak må vurderes tidligere enn ved standard risikoberegning med NORRISK 2.

Under behandling bør både kolesterol og triglyserider bestemmes ved hver konsultasjon. Det er sjelden aktuelt å følge HDL-kolesterolverdien under medikamentell behandling. Prøver bør ikke tas under pågående infeksjoner eller under graviditet. Tyreoideafunksjonen bør være normal. Ved fortløpende kolesterolkontroller er det viktig å være oppmerksom på den intraindividuelle biologiske variasjonen som kan være ganske betydelig (variasjonskoeffisient 5,4%). Prøvene bør hver gang tas under de samme betingelsene, f.eks. etter at pasienten har sittet i ro i ca. 15 minutter.