Hopp direkte til innhold

Hopp direkte til Søk

Medikamentanalyser som terapikontroll

Måleområde

Terapeutisk konsentrasjonsområde

Skal det være nyttig å måle konsentrasjonen av et medikament i serum, må den være tydelig relatert til den farmakologiske effekt. Det bør også være relasjon mellom serumkonsentrasjonen og kliniske intoksikasjonssymptomer. For hvert medikament må det derfor være mulig å angi et terapeutisk konsentrasjonsområde. Innenfor dette skal konsentrasjonen befinne seg for de fleste pasienter som har optimal effekt av medikamentet og et minimum av bivirkninger.

Lave verdier

Enkelte pasienter kan ha tilfredsstillende effekt av et medikament ved serumkonsentrasjoner under det terapeutiske område. Men vanligvis vil lave verdier bety liten terapeutisk effekt, dvs at den tilførte dose er for lav. Årsaken kan være at pasienten tar mindre enn foreskreven dose, at absorpsjonen er redusert, eller at medikamentomsetningen er uvanlig rask. Det siste kan være genetisk betinget, eller det kan skyldes samtidig inntak av andre medikamenter.

Høye verdier

Medikamentkonsentrasjoner over det terapeutiske område vil ofte, men ikke alltid føre til sjenerende, eventuelt farlige toksiske virkninger. Høye verdier kan skyldes at pasienten tar mer enn foreskrevet, er overdosert, eller har uvanlig langsom omsetning eller eliminasjon av medikamentet. Det siste kan være genetisk betinget eller en følge av leveraffeksjon, evt nyresvikt. Medikamenter som vesentlig omsettes i leveren, kan vise konsentrasjonsøkning pga leversvikt, mens stoffer som utskilles direkte via nyrene, vil akkumuleres ved nedsatt nyrefunksjon. Hjertesvikt kan påvirke farmakokinetikken både for medikamenter med levermetabolisme og med nyreutskillelse.

Variasjon i farmakokinetikk

Det kan være interindividuelle og aldersbetingede forskjeller i medikamentomsetningen. Omsetningshastigheten er gjerne lav hos nyfødte, mens den i barnealderen gjerne er høyere enn hos voksne. Med høy alder kommer det gjerne en langsom retardasjon av omsetningen. Variasjon i et medikaments kinetikk (absorpsjon, fordeling, omsetning, eliminasjon) er en viktig årsak til at det er nyttig å bestemme serumkonsentrasjonen og ikke bare basere seg på dosestørrelsen. Blant ulike individer er det ikke uvanlig med 10 - 20 ganger variasjon i omsetningshastigheten av legemidler. Dette kan skyldes interaksjon med andre legemidler, mat, drikke, sigarettrøyk, alder og graviditet, men det kan også skyldes genetiske forhold. Forekomsten av langsomme og ultraraske legemiddelomsettere varierer i stor grad mellom ulike etniske grupper.

Farmakogenetikk

Indikasjoner

Farmakogenetisk analyse er aktuelt ved

  • terapisvikt
  • bivirkninger
  • avvikende forhold mellom dose og serumkonsentrasjon
  • avvikende forhold mellom serumkonsentrasjon av hovedsubstans og metabolitt
  • langvarig og komplisert medisinering ved f eks schizofreni, bipolar lidelse, reumatisme, hjerte/karsykdom

Cytokrom P450 (CYP)

Analyse av cytokrom P450 (CYP)-enzymer er relevant for legemidler som primært omsettes via CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6, og er aktuelt ved bivirkning eller mangelfull effekt når serumkonsentrasjonen er høyere eller lavere enn forventet eller ved oppstart av behandling.

CYP-enzymer er viktige for kroppens metabolisme (omsetning) av legemidler. Individuell variasjon i aktivitet av CYP-enzymene medfører store forskjeller i hvilken serumkonsentrasjon som oppnås når ulike pasienter gis samme dose. Dette kan føre til mangelfull effekt eller bivirkninger ved standarddoser.

For flere CYP-enzymer er det påvist mutasjoner som medfører endret aktivitet av enzymet. Ved CYP-genotyping undersøkes det for mutasjoner som gir økt (ultrarask) legemiddelomsetning via CYP2D6 og CYP2C19, og langsom legemiddelomsetning via CYP2D6, CYP2C9 og CYP2C19.

For CYP2C9 undersøkes det for to mutasjoner (*2 og *3). For *3-mutasjonen er enzymaktiviteten redusert med mer enn 90% sammenlignet med et normalt allel. *2-mutasjonen gir redusert omsetning av enkelte av legemidlene som metaboliseres via CYP2C9 (hovedsakelig warfarin og losartan). For CYP2C19 undersøkes det for fire mutasjoner. Tre av mutasjonene (*2, *3 og *4) medfører fullstendig tap av CYP2C19-enzymaktivitet, mens *17-mutasjonen fører til 30-50% økning av CYP2C19-enzymaktivitet. For CYP2D6 undersøkes det for åtte mutasjoner. Fire av disse (*3, *4, *5 og *6) fører til fullstendig tap av CYP2D6-enzymaktivitet. Tre av mutasjonene (*9, *10 og *41) gir ca. 50% reduksjon i enzymaktivitet sammenlignet med et normalt allel. Det undersøkes også for oppkopiering av CYP2D6-genet, som kan gi ultrarask legemiddelomsetning. Alleler der ingen av mutasjonene er påvist angis som *1 (villtype).

Pasienter med nedsatt enzymaktivitet vil få høyere serumkonsentrasjon ved standarddoser og har økt risiko for doseavhengige bivirkninger. For disse pasientene bør dosen justeres ned. Pasienter med økt enzymaktivitet vil få lav serumkonsentrasjon og har økt risiko for terapisvikt. For pasienter med ultrarask omsetning er det aktuelt med høyere doser.

Effekt av enkelte legemidler, promedisiner, medieres av aktive metabolitter som dannes via CYP-enzymer. For slike legemidler vil konsekvensen av endret enzymaktivitet være motsatt: nedsatt enzymaktivitet gir redusert dannelse av aktiv metabolitt og dermed redusert effekt, mens økt enzymaktivitet gir risiko for doseavhengige bivirkninger.

Det er også stor variasjon i aktivitet av andre CYP-enzymer, for eksempel CYP1A2 og CYP3A4. Her er imidlertid ikke-genetiske faktorer viktigere enn genetiske, og det undersøkes derfor ikke for mutasjoner i genene som koder for disse enzymene. Genotyping for redusert legemiddelomsetning via CYP2B6 (*6) kan rekvireres hvis behandling med metadon er aktuelt.

Legemidler som omsettes via Cytokrom P450

Tabellen viser eksempler på legemidler der CYP-genotyping er særlig aktuelt. Den gir ikke en fullstendig oversikt over legemidler som omsettes via CYP2C9, CYP2C19 eller CYP2D6. Legemidler angitt med stjerne (*) er promedisiner.

CYP2C9    
  Fenytoin (Epinat) Glimepirid (Amaryl)
  Fluoksetin (Fontex) Glipizid (Mindiab)
  Fluvastatin (Lescol) Losartan (Cozaar)*
  Fosfenytoin (Pro-Epanutin) Nateglinid (Starlix)
  Glibenklamid (Glibenclamid) Warfarin (Marevan)
CYP2C19    
  Amitriptylin (Sarotex) Moklobemid (Aurorix)
  Citalopram (Cipramil) Omeprazol (Losec)
  Escitalopram (Cipralex) Pantoprazol (Somac)
  Esomeprazol (Nexium) Proguanil (Malarone)*
  Klomipramin (Anafranil) Sertralin (Zoloft)
  Klopidogrel (Plavix)* Trimipramin (Surmontil)
  Lanzoprazol (Lanzo) Vorikonazol (Vfend)
CYP2D6    
  Amitriptylin (Sarotex) Perfenazin (Trilafon)
  Atomoksetin (Strattera) Risperidon (Risperdal)
  Donepezil (Aricept) Sertindol (Serdolect)
  Doksepin (Sinequan) Tamoksifen (Nolvadex)*
  Flekainid (Tambocor) Trimipramin (Surmontil)
  Fluoksetin (Fontex) Risperidon (Risperdal)
  Klomipramin (Anafranil) Sertindol (Serdolect)
  Kodein (Paralgin/Pinex Forte)* Trimipramin (Surmontil)
  Metoprolol (Selo-Zok) Venlafaksin (Efexor)
  Nortriptylin (Noritren) Zuklopentiksol (Cisordinol)
  Paroksetin (Seroxat)  

* Den farmakologisk effekten medieres primært via aktiv metabolitt som dannes av CYP-enzymet.

Marevan-panel

Marevan-panel er aktuelt ved blødninger, høy eller svingende INR-verdi og ved oppstart av warfarinbehandling.

Ved Marevan-panel undersøkes det for mutasjoner i CYP2C9 og VKORC1.

CYP2C9 metaboliserer warfarin (Marevan), og det undersøkes for to mutasjoner (*2 og *3) som begge gir redusert dosebehov for å oppnå ønsket INR-verdi. Effekt av warfarin på koagulasjonskaskaden skjer via hemming av enzymet "vitamin-K-epoksid-reduktase-kompleks-1" (VKORC1). Ved Marevan-panel undersøkes det for to mutasjoner i VKORC1-genet (*2A og *2B). Begge disse gir redusert dosebehov for å oppnå ønsket INR-verdi.

Pasienter med mutasjoner bør ha lavere oppstartsdose for å forebygge høy INR/blødninger i oppstartsfasen. Pasienter med mutasjoner vil også ha et økt behov for å kontrollere INR-verdiene. Dette gjelder særlig i oppstartsfasen, men også ved endringer av Marevandosen eller øvrig legemiddelbehandling eller ved endring i livsstilsforhold som kosthold, alkoholforbruk, kosttilskudd etc. Marevan-panelet forklarer ikke behov for uvanlig høye doser Marevan.

SSRI-panel

SSRI-panel er aktuelt ved bivirkning eller mangelfull effekt og før oppstart av behandling med SSRI-antidepressiva.

Ved SSRI-panel undersøkes det for mutasjoner i genene for serotonintransportøren (målproteinet for SSRI) og i legemiddelmetaboliserende enzymer.

Alle SSRI metaboliseres via CYP2C19 eller CYP2D6, og det undersøkes for økt (ultrarask) og nedsatt (langsom) legemiddelomsetning via disse to enzymene. Pasienter med nedsatt enzymaktivitet vil få høy serumkonsentrasjon ved standarddoser og har økt risiko for doseavhengige bivirkninger. For disse pasientene bør dosen justeres ned. Pasienter med økt enzymaktivitet vil få lav serumkonsentrasjon og har økt risiko for terapisvikt. For pasienter med ultrarask omsetning er det aktuelt med høyere doser. Ved mutasjon i genene for bare ett av de to enzymene, kan det alternativt velges et SSRI som metaboliseres via enzymet der pasienten ikke har mutasjon.

Farmakologisk effekt av SSRI medieres ved hemming av serotonintransportøren (SLC6A4). Det undersøkes for et regulerende område i dette genet (5-HTTLPR) som foreligger i en kort og en lang variant. Pasienter som har to alleler av den korte varianten, har økt risiko for mangelfull effekt og bivirkninger av SSRI sammenliknet med bærere av den lange varianten. For disse pasientene kan det vurderes annen antidepressiv behandling enn SSRI. Dette er kun vist å ha betydning for kaukasiere.

Analysens nøyaktighet

Ved farmakogenetiske analyser undersøkes det for de hyppigst forekommende mutasjonene. Det er derfor en mulighet for at alleler som rapporteres som normale (*1, villtype) har sjeldne mutasjoner som det ikke rutinemessig undersøkes for.

Tidspunkt for prøvetaking

For de fleste medikamenter er tidspunktet for prøvetaking i forhold til tablettinntak av stor viktighet. De fleste målinger foretas under såkalt medikamentfaste, dvs like før inntak av neste dose. For andre medikamenter kan det være mest relevant å måle maksimumsverdien. Prøven må da tas relativt kort tid etter tablettinntak. Enkelte ganger kan det være aktuelt å måle både minimums- og maksimumsverdi.

Blodprøve til de fleste serumanalysene bør tas legemiddelfastende, dvs. 12 - 24 timer etter siste doseinntak.

Unntak:

Legemiddel Preparatnavn Anbefalt tidsintervall mellom siste doseinntak og prøvetaking
Atomoksetin Strattera 4 - 8 timer
Kodein Paralgin/Pinex Forte 4 - 6 timer
Kvetiapin Seroquel (tabletter) 
12 timer +/- 1 time
Kvetiapin Seroquel (depot) 18 - 24 timer
Levetiracetam Keppra 12 timer +/- 1 time
Litium Lihionit 12 timer +/- 30 minutter
Ritalinsyre Ritalin/Equasym/Concerta 4 - 8 timer

Ved depotmedikasjon bør prøven tar 0-2 dager før neste depotinjeksjon.

Indikasjoner for medikamentanalyser

  • Oppstarting av behandling. Målingen bør vanligvis først finne sted når pasienten har oppnådd ''steady state''. Dette oppnås etter ca 4 - 5 ganger halveringstiden for medikamentets eliminasjon fra blodbanen ved konstant vedlikeholdsdose, hurtigere ved bruk av metningsdose.
  • Rutinekontroll under behandling. Dersom det ikke foreligger andre indikasjoner, er det ikke nødvendig med særlig hyppige kontroller.
  • Kontroll med doseendring etter at ny ''steady state'' er nådd.
  • Mistanke om slurv med inntatt medikamentmengde.
  • Mistanke om manglende terapeutisk effekt.
  • Kontroll når uvanlig dosering synes adekvat. Det gjelder både uvanlig høy og lav dose.
  • Ved endringer i pasientens sykdomstilstand som kan virke inn på medikamentets kinetikk og/eller virkning (leveraffeksjon, hjertesvikt, hjerteinfarkt, nyresvikt, diaré m.m.).

Rekvirering

Rekvisisjonen må fylles ut omhyggelig dersom laboratoriet skal kunne gi meningsfylte og veiledende kommentarer til analysesvarene. Det er nødvendig med opplysninger om preparat, dosering, intervall mellom tablettinntak, tidspunkt for siste dose-inntak og prøvetaking, hvilke andre medikamenter pasienten bruker, og dessuten relevante opplysninger om klinisk tilstand.

Analyser

Hjerteglykosider

Digoksin

Prøven taes medikamentfastende om morgenen. Halveringstiden i serum er 1 - 2 døgn og utskillelsen skjer vesentlig gjennom nyrene. Pasienter med anuri har gjerne halveringstid på omkring 4-5 døgn.

Preparat: Lanoxin, Digoxin

Litium

Litium brukes profylaktisk ved manisk-depressive psykoser og terapeutisk ved maniske tilstander. Etter peroralt inntak absorberes litium nesten fullstendig. Det bindes ikke til proteiner og utskilles uforandret i urinen. Halveringstiden er vanligvis 7 - 20 timer, hos enkelte betydelig lengre. Halveringstiden er blant annet avhengig av saltbalansen og nyrefunksjonen.

Prøvetakingstidspunkt: Dette er viktig og krever et noe strengere regime enn for andre medikamenters vedkommende. Prøven skal tas så nøyaktig som mulig 12 timer etter siste kveldsdose. I praksis kan man maksimalt operere med pluss/minus 1/2 times avvik fra dette. I to dager før prøvetakingen skal man ordne dosene slik at kveldsdosen tas på et tidspunkt som svarer til 12 timer før prøvetakingen. Skal prøven tas kl. 8, skal kveldsdosen tas kl. 20. Skal prøven tas kl. 10, skal kveldsdosen tas kl. 22. Pasientinformasjon om dette kan rekvireres fra laboratoriet. Se Rekvirering av utstyr, Trykksaker.

Terapeutisk område: 0,50 - 1,00 mmol/L.
Analysesvar > 1,50 mmol/L vil bli forsøkt varslet pr telefon.

Det anbefales at pasienter som begynner med profylaktisk litiumbehandling, doseres slik at serumkonsentrasjonen ligger i den øvre halvdel av det terapeutiske område i 1 år. Forutsatt at forløpet er tilfredsstillende, kan dosen deretter forsøksvis reduseres under nøyaktig individuell observasjon inntil konsentrasjonen ligger i nedre del av området.

Initialt og etter dosejusteringer bør litium kontrolleres hver uke den første måneden. Ved stabil vedlikeholdsbehandling bør nivået kontrolleres hver annen måned. Ved mistanke om intoksikasjon og ved tilstander som forlenger halveringstiden, bør litium kontrolleres straks og med kortere intervaller enn ved stabil vedlikeholdsbehandling. Slike tilstander er for eksempel nyresvikt, hjertesvikt og forstyrrelser i saltbalansen (saltfattig kost, salttap i badstue, diuretikabehandling, slanking, akutte infeksjoner mm). Nyre- og thyreoideafunksjonen bør kontrolleres ca årlig under litiumbehandling (f eks ved måling av spesifikk vekt i morgenurin og bestemmelse av kreatinin og TSH i serum).

Preparater: Litarex, Lithionit