Hopp direkte til innhold

Hopp direkte til Søk

Thalassemier og hemoglobinvarianter

Bakgrunn

Hemoglobinopatier (thalassemier og hemoglobinvarianter) er hyppige i land hvor malaria er eller var utbredt (f.eks. Søreuropa, Nærøst, Asia og Afrika). I enkelte land er 30 % av befolkningen bærere av hemoglobinopatier. Ca 7 % av verdens befolkning er bærere, og årlig fødes ca 400 000 barn med alvorlige former av hemoglobinopati. Hemoglobinopatier hos nordeuropeere er sjeldne.

Et hemoglobinmolekyl er sammensatt av fire globinkjeder med hver sin heme-gruppe. Av de fire kjedene er normalt to alfa-globinkjeder, og to beta-, delta- eller gamma-globinkjeder. Hos voksne dominerer hemoglobin med to alfa- og to beta-globinkjeder, HbA (>96%). I tillegg påvises hos voksne og barn over 12 måneder HbA2 (< 3,2%), som består av to alfa- og to delta-globinkjeder, og evt. noe HbF (< 2,0%) som består av to alfa- og to gammaglobulinkjeder.

Hemoglobinopatiene skyldes mutasjoner i globin-genene, og deles inn i hemoglobinvarianter (f.eks. HbS, HbD, HbE, HbC, mm) og thalassemier (f.eks. alfa-thalassemi, beta-thalassemi, mm). Hemoglobinvarianter forårsakes av mutasjoner som gir endringer i globinkjeden/hemoglobinmolekylet og ved hemoglobinvarianter ses abnorme former av hemoglobin (som HbS, HbC, HbD og HbE). Ved thalassemier forekommer mutasjoner som reduserer eller opphever produksjonen av enkelte typer globinkjeder. Ved thalassemi ses derfor ikke abnorme hemoglobiner, men en endret balanse mellom forskjellige typer av normalt forekommende hemoglobiner (HbA, HbA2 og HbF)

Thalassemier

Thalassemier er forårsaket av mutasjoner i globin-genene eller områder som regulerer deres genuttrykk. Produksjonen av en type globinkjede er redusert eller opphevet. Dette fører til et relativt overskudd av andre typer globinkjeder, hvilket kan føre til aggregering av globinkjeder og en hypokrom, mikrocytær anemi. Thalassemi likner hematologisk jernmangelanemi.

Tilstanden betegnes alfa- eller beta thalassemi avhengig av hvilken type globinkjede som er rammet. Mennesker har fire alfa- og to beta-globingener, og alvorlighetsgraden avhenger av hvor mange gen som er affisert og hvorvidt de rammede genene har noe restaktivitet. Dersom kun ett beta- eller ett til to alfa-globingener er berørt, ses ingen eller kun lett anemi, noe nedsatt MCH og MCV og lett økt antall erytrocytter. Klinisk brukes ofte betegnelsen thalassemia minor.

Dersom begge beta-globingenene er rammet, vil barnet ha få symptomer under fostertiden som domineres av HbF (2alfa2gamma). I løpet av det første leveåret synker produksjonen av HbF og erstattes vanligvis med HbA (2alfa2beta). Siden disse pasientene ikke er i stand til å produsere beta-globinkjeder, oppstår et relativt overskudd av alfa-globinkjeder som aggregerer. Dette gir en alvorlig, hemolytisk, transfusjonskrevende anemi (beta-thalassemia major). Er det noe restaktivitet til beta-globinproduksjon, oppstår en tilstand med variabel alvorlighetsgrad som kalles klinisk for beta-thalassemia intermedia.

Når tre av fire alfa-globingener er rammet ses en kronisk, hemolytisk anemi med varierende alvorlighetsgrad og splenomegali. Disse pasienter har HbH (hemoglobin bestående av 4 beta-globinkjeder).

Tap av alle fire alfa-globingener fører til hydrops foetalis og intrauterin død eller død rett etter fødselen.

Ved mistanke om alfa- eller beta-thalassemi utføres alfa-thalassemi gentest og hemoglobinelektroforese, se hemoglobinopati-utredning.

Hemoglobinvarianter

Hemoglobinvarianter ses ved de mutasjoner i beta-globingenet som gir endret hemoglobinstruktur. Hemoglobinvarianter forårsaket av mutasjoner i andre globingener er sjeldne. Det finnes over 500 ulike hemoglobinvarianter, men de hyppigste er HbS, HbC, HbD og HbE. Disse kan forekomme i heterozygot (bærer) eller homozygot form, og det forekommer også at en person er heterozygot for to ulike hemoglobinvarianter. Heterozygote former av hemoglobinvarianter har sjelden kliniske konsekvenser for pasienten, men kan ha betydning for evt. barn dersom partner også har en hemoglobinvariant. I disse tilfeller anbefales genetisk veiledning. Ved homozygote tilstander eller kombinasjoner av ulike hemoglobinvarianter er symptomer og alvorlighetsgraden avhengig av hvilken type eller kombinasjon som foreligger.

Pasienter med sigdcelleanemi er homozygote for HbS. Når oksygennivået er lavt (og hemoglobinet deoksygenert) kan HbS klumpe seg sammen i erytrocytten og gi en deformering av cellen, såkalt sigdcelle. Den reduserte elastisiteten i erytrocyttene skaper vanskeligheter i mikrosirkulasjonen, og gir økt infarktrisiko i ulike organer (for eksempel hjerne, milt, lunge, øye, hjerte, nyrer, muskulatur og ben). Ved såkalte sigdcellekriser oppstår multiple småinfarkter ledsaget av moderat anemi og splenomegali.

Hemoglobinvarianter kan også være et bi-funn ved HbA1c-måling og kan karakteriseres nærmere med hemoglobinelektroforese, se hemoglobinopati-utredning.

Kombinerte hemoglobinopatier

Kombinerte hemoglobinopatier forekommer, og typen kombinasjon bestemmer alvorlighetsgraden. Ved samtidig alfa- og beta-thalassemi er det ikke så stort relativt overskudd av noen type kjeder og derfor ofte mildere symptomer enn ved tilsvarende alfa- eller beta-thalassemi alene. En heterozygot HbS eller heterozygot beta-thalassemi alene har sjelden klinisk betydning for pasienten, men dersom de forekommer samtidig kan alvorlig sigdcelleanemi foreligge. Beta-thalassemi kombinert med HbD eller HbC gir få symptomer, mens en beta-thalassemi sammen med HbE gir alvorlig sykdom med hemolytisk anemi. Laboratoriet vil vanligvis gi en vurdering av de funn som er fremkommet under utredningen.

Hemoglobinopatier er arvelig og en vurdering av risikoen for alvorlig sykdom hos barn kan være aktuelt. Slike utredninger av symptomfrie pasienter skal i henhold til lovverket alltid foretas sammen med genetisk veiledning av spesialist. Følgende tabell kan imidlertid gi en antydning av risiko for alvorlig sykdom hos barn til foreldre med ulike hemoglobinopatier

 

 

 

Mor

 

 

Bærer av

HbS

Beta-thal

Delta-beta-thal

Hb Lepore

Hb E

Hb O

Hb C

Hb D

HPFH

Ingen hb-pati

Far

HbS

H

H

M

M

M

H

H

H

M

I

Beta-thal

H

H

H

H

H

M

I

I

I

I

Delta-beta-thal

M

H

M

H

M

M

I

I

I

I

Hb Lepore

M

H

H

H

M

M

I

I

I

I

Hb E

M

H

M

M

I

I

I

I

I

I

Hb O

H

M

M

M

I

I

I

I

I

I

Hb C

H

I

I

I

I

I

I

I

I

I

Hb D

H

I

I

I

I

I

I

I

I

I

HPFH

M

I

I

I

I

I

I

I

I

I

Ingen hb-pati

I

I

I

I

I

I

I

I

I

I

Høy (H), middels høy (M), ikkeøkt (I) risiko for alvorlig sykdom hos barn.

HPFH hereditary persistance of fetal hemoglobin. Thal thalassemi.

(Ref. NHS Screening programmes, Sickle Cell and Thalassemia, Handbook for Laboratories)

Utredning og analyser

Ved hemoglobinopatiutredning utføres både hemoglobinelektroforese (hb-elektroforese) og alfa-thalassemi gentest. Resultatene sammenholdes med målinger av flere erytrocyttparametre, jernstatus og pasientens genetiske opprinnelse, og det gis en samlet vurdering. Blodutstryk er ikke indisert i utredningen av hemoglobinopatier.

Det er derfor viktig at både pasientens genetiske opprinnelse (evt. opprinnelsesland) og jernstatus oppgis ved rekvirering av hemoglobinopatiutredning. Dersom ikke jernstatus er målt nylig, skal det også tas serumprøve og rekvireres jernstatus.

Erytrocyttparametre

Thalassemier og hemoglobinvarianten HbE gir typiske, hematologiske forandringer: Mikrocytær, hypokrom anemi (lav hb, lav MCH, lav MCV) og ofte lett økt antall erytrocytter. Forandringene varierer med thalassemiens alvorlighetsgrad. Alvorlige thalassemier gir død i tidlig levealder eller uttalt hemolytisk anemi med transfusjonsbehov. Milde former for thalassemi gir ingen eller få symptomer som lett nedsatt hb, MCH og MCV.

Alfa-thalassemi gentest

Alfa-thalassemi forårsakes oftest av store DNA-delesjoner i området hvor alfa-globingenene ligger (på hvert kromosom 16 ligger to alfa-globingener tett inntil hverandre). Testen Fürst bruker er PCR-basert og kan påvise over 90% av alle pasienter med alfa-thalassemi. En normal alfa-thalassemi gentest utelukker derfor ikke helt alfa-thalassemi, men forekomsten er mindre sannsynlig.

Testen kan også skille ett-gens delesjoner fra mer alvorlige to-gens delesjoner.

Hemoglobinelektroforese

Hemoglobinelektroforese utføres vha høyoppløselig kapillærelektroforese hvor hemoglobinfraksjonene separeres og kvantiteres. HbA utgjør hovedandelen (>95%) av hemoglobinet hos friske voksne. I tillegg påvises til en mindre del HbA2 (<3.2%) og av og til HbF (normalt <2%). HbF utgjør en større andel av det totale hemoglobinet hos barn < 12 måneder (opp til 50-95% rett etter fødselen) og faller til voksne verdier ila av de første 6-12 levemånedene.  HbA2 øker ila de første 4-6 levemånedene til voksne nivåer. Siden HbA2 brukes for å stille diagnosen beta-thalassemia minor (HbA2 > 3,6 %), må analysen evt. gjentas etter noen måneder dersom beta-thalassemi skal utelukkes hos nyfødte.