Hypofys- och könshormoner

Kliniska problemställningar

Vårt analysutbud för hypofys- och könshormoner syftar först och främst till att hjälpa allmänläkaren att avgöra om det föreligger en endokrin sjukdom eller inte. Talar resultaten för en endokrin dysfunktion är vidare utredning vanligen en specialistuppgift.I många fall kan ytterligare tester utföras av speciallaboratorier.

Några problemställningar kopplade till mätning av hypofys- och könshormoner beskrivs här närmare. Ofta är det möjligt att utreda patienterna lokalt genom att skicka serumprover till mätning av några relevanta hormoner. Det diagnostiska värdet av analyserna kräver att vissa provtagningsregler hörsammas. För var och en av de beskrivna problemställningarna finns enkla riktlinjer för vilka analyser som kan beställas och när och hur proverna skall tas.

  • Amenorré

Vid amenorré med några månaders varaktighet kan det vara aktuellt att söka en underliggande hormonell orsak. En relativt vanlig orsak är förhöjt prolaktin. P.g.a. svängningar under dygnet bör prolaktinprov inte tas före kl. 10 på förmiddagen och man ska ha varit uppe i minst tre timmar. Vidare bör man undersöka om patienten använder psykofarmaka eftersom sådana läkemedel stimulerar prolaktinsekretionen. Ett annat läkemedel med kraftig stimulering av prolaktinsekretionen är metoklopramid (Primperan(R)).

Det är viktig att skilja mellan primär (gonadal) och sekundär (hypofysär/hypotalamisk) gonadsvikt genom att mäta LH, FSH, östradiol och progesteron. Vid primär gonadsvikt är LH och FSH förhöjda men de är låga eller normala vid sekundär svikt.

  • Infertilitet

Vid kvinnlig infertilitet är man först och främst intresserad om patienten har ägglossning eller om menstruationscykeln är anovulatorisk (utan ägglossning). Detta kan göras med mätning av progesteron och östradiol på den 21 dagen i menstruationscykeln. Om progesteron överstiger 20 nmol/L kan man med säkerthet fastställa att ägglossning har ägt rum. Östradiol är också högt men östradiolnivåerna uppvisar större variation och är därför svårare att bedöma. För säkerhetsskull bör man också bestämma LH och FSH.

Det är meningslöst att mäta dessa hormoner under follikelfasen.Man bör i stället be patienten komma tillbaka för provtagning på den mest gynnsamma tidpunkten (dag 21). Det är också meningslöst att mäta hormonerna hos en patient som använder p-piller. De flesta sorters p-piller hämmar hypofysfunktionen.

  • Klimakterium

Om man vill ta reda på om en kvinna är på väg in i klimakteriet skall man bestämma LH, FSH och östradiol. De bästa parametrarna för klimakteriet är LH och FSH som ofta stiger flera år innan menstruationen uteblir (menopausen). Det är inte möjligt att särskilja subnormala från normala östradiolvärden och därför är mätning av bara östradiol otillräckligt.

  • Försenad pubertet

Vid utredning av försenad pubertet kan man hos flickor bestämma LH, FSH, östradiol och progesteron. Hos pojkar bestäms LH, FSH och testosteron. Eftersom puberteten startar genom att hypofysen ökar sin LH- och FSH-utsöndring är ökande serumkoncentrationer av dessa hormoner det första tecknet på att puberteten har kommit igång.

Om koncentrationen av manliga eller kvinnliga steroidhormoner inte ökar betyder det att orsaken till att puberteten uteblir är primär gonadsvikt. LH och FSH stiger då till värden över övre referensvärde. Vid pubertas praecox ser man en ökning i LH och FSH.

  • Hirsutism

Vid utredning av hirsutism handlar det om att bekräfta eller förkasta hormonella orsaker till den ökade hårväxten. Den vanligast förekommande endokrina orsaken är polycystiska ovarier. De hormonella fynden är: Förhöjt LH, testosteron och androstendion tillsammans med reducerad koncentration av SHBG. Orsaken här är att SHBG-produktionen i levern regleras av förhållandet mellan androgener och östrogener och serumkoncentrationen av SHBG är ett indirekt mått på denna balans. Vid androgen dominans sjunker serumkoncentrationen. Fritt Testosteron index (FTI) innebär en korrektion av testosteronkoncentrationen genom mätning av bärarproteinet SHBG och ger ett indirekt mått på koncentrationen av fritt testosteron.

Hos dessa patienter bör proverna tas tidigt i follikelfasen, t.ex. dag tre till sex i menstruationscykeln. Vid enstaka tillfällen orsakas den ökade androgenproduktionen en enzymsvikt i binjurebarken (21-hydroxylasbrist). Det karaktäristiska fyndet är förhöjt 17-alfa-OH-progesteron och gärna även förhöjt dehydroepiandrosteron-sulfat (DHEA-S). Dessa hormoner bör också mätas tidigt i follikelfasen (dag 3 till 6).

Notera att vårt laboratorium inte analyserar androstendion, 17-alfa-OH- progesteron eller dehydroepiandrosteron-sulfat. För dessa analyser måste serum sändas till speciallaboratorium.

  • Användning eller missbruk av anabola steroider

Vid intag av anabola steroider hämmas kroppens egenproduktion av FSH och LH vilket gör att testosteronproduktionen faller. Den androgena effekten av de anabola steroiderna ger även fallande SHBG-koncentration. Vid användning av anabola steroider ses därför typiskt reducerade nivåer av FSH, LH, SHBG och testosteron. Effekterna kan vara synliga i flera veckor efter att intaget upphörde.

Analyser

Prolaktin

Fysiologi: Hypersekretion av prolaktin är den vanligast förekommande hypofysära funktionsrubbningen. Prolaktin utsöndras från särskilda celler i hypofysens framlob. Sekretionen är delvis autonom, delvis föremål för ett komplext samspel mellan stimulerande och hämmande faktorer. Det finns ingen känd hypothalamus-faktor som bara stimulerar prolaktinsekretionen men det existerar flera faktorer med stimulerande effekt. TRH (thyrotropin releasing hormone) ökar sålunda båda TSH- och prolaktinnivåerna i blodet. Vidare stimuleras prolaktinsekretionen av VIP (vasoaktiv intestinal peptid), angiotensin II, serotonin och östrogener. Den viktigaste hämmande faktorn för prolaktinsekretionen är dopamin. Dopamin produceras i hypothalamus och når hypofysen via portakretsloppet. Sjukdomstillstånd som ger ökat tryck mot hypofysstjälken begränsar dopaminets hämmande inflytande och ökar därmed prolaktinnivåerna i blodet. Serumprolaktin uppvisar dygnvariation. Det är högst sent på natten och sjuker under de tre påföljande timmarna efter uppvaknandet. Skillnaderna mellan lägsta och högsta nivå under dygnet kan variera med en faktor på två till tre. Utsöndring av prolaktin från hypofysens framlob sker stötvis och serumnivåerna uppvisar kortvariga fluktuationer utöver de mer förutsägbara dygnvariationerna. Ett lätt förhöjt värde bör därför som regel kontrolleras med nytt blodprov. Kvinnor i fertil ålder har något högre prolaktin än män, och nivån varierar med menstruationscykeln. Skillnaderna är dock inte större än att de tillåter gemensamma referensvärden för kvinnor och män. Fysiologisk hyperprolaktinemi ses under sömn, under graviditet, amning, hos nyfödda de första levnadsveckorna samt vid stress och kraftig fysisk ansträngning, speciellt om hypoglykemi förekommer samtidigt. Stress i anknytning till provtagningen bör undvikas då denna kan dubbla prolaktinnivån. Prolaktin utsöndras i monomer form med en molekylvikt på ca 23 kDa. I serum förekommer det dock i flera former: Två eller flera prolaktinmolekyler bundna till varandra (dimer eller big-prolaktin), bundet till andra plasmaproteiner eller till IgG-antikroppar (big-big-prolaktin eller makroprolaktin). Det antas att dessa avvikande former saknar eller har liten biologisk aktivitet. Hos upptill 25% av de patienter som har prolaktinnivåer > 1000 finner man big-big-prolaktin som orsak eller delorsak till hög prolaktinnivå.

Patologi/läkemedel: Sjukdomstillstånd som ökar prolaktinkoncentrationen kan vara:

  • Prolaktinproducerande hypofysadenom, s.k. prolaktinom
  • Akromegali och andra hypofyssjukdomar
  • Destruktiva och platskrävande processer i hypofys och hypothalamus p.g.a. tryck mot hypofysstjälken och bortfall av dopaminets hämmande effekt
  • Hypothyreos p.g.a. ökad TRH-stimulering
  • Njursvikt
  • Levercirrhos
  • Maligna tumörer med ektopisk prolaktinproduktion

Läkemedel som kan ge förhöjda prolaktinkoncentrationer (t.ex. dopaminantagonister):

  • Fentiaziner som klorpromazin
  • Butyrofenonderivat som haloperidol
  • Tricykliska antidepressiva
  • Metyldopa
  • Metoklopramid
  • Östrogener

Indikationer:

Hos båda könen: Misstanke om sjukdom eller lesion i hypofys och hypothalamus.

Hos kvinnor: Galaktorre och/eller långvarig amenorre (bortfall av tre eller fler menstruationer i rad) när gynekologisk undersökning inte har kunnat klarlägga orsaken.

Hos män är impotens och/eller infertilitet med lågt serumtestosteron ofta en indikation för prolaktinmätning.

Tolkning:

Vid fysiologisk hyperprolaktinemi förekommer sällan värden överstigande fem till tio gånger det övre referensvärdet. Patologiska hyperprolaktinemier kan ha värden mellan övre referensvärde till över tjugo gånger denna nivå. De högsta värdena ses vid prolaktinom. Övre referensvärde, <700 mU/L, gäller för prov som tas mer än tre timmar efter uppvaknandet. De viktigaste orsakerna till ''falskt'' förhöjt värde är felaktig tidpunkt för provtagningen, stress, läkemedelsanvändning eller big-big prolaktin som tidigare beskrivits. En måttlig ökning bör kontrolleras med nytt blodprov p.g.a. kortvariga koncentrationssvängningar  som uppträder i samband med den stötvisa hormonsekretionen.

Makroprolaktin: Prolaktin är ett protein med en molekylvikt på 23 kDa. Hos friska individer dominerar den monomera formen men också andra former kan förekomma. Prolaktin finns som en dimer med molekylvikt ca 50 kDa (kallas ofta ”big prolaktin”) och som ett komplex där prolaktin är bundet till en immunglobulin och har molekylvikt på ca 150 kDa (”big big prolaktin”). En gemensam benämning för ”big prolaktin” och ”big big prolaktin” är makroprolaktin.

Det är den monomera formen av prolaktin som anses som biologiskt aktiv och det förutsätts att  makroprolaktin har liten aktivitet. Påvisning av makroprolaktin är en ”normalvariant” som inte behöver ha någon koppling till klinisk sjukdom. Vid rutinanalys av prolaktin kan analysen inte särskilja de olika formerna och makroprolaktin kan ge ett högt prolaktinvärde och ge intryck av en felaktigt för hög koncentration av biologisk aktivt prolaktin.

Makroprolaktin kan avlägsnas från serum genom utfällning med polyetylenglykol (PEG) och centrifugering.

Vi har därför följande rutin: Alla serum med prolaktinvärden >1000 mU/L tillsättes PEG, centrifugeras och analyseras på nytt. Resultatet läggs in som ett nytt analyssvar: ”Prolaktin – korrigerat (PEG)”. Ny, uppdaterad svarrapport sändes efter en till två veckor och är vanligen försedd med en kommentar om makroprolaktin påvisats eller ej.

PEG fäller också ut mindre koncentration av normalt, monomert prolaktin, och referensområdet för analysen ”Prolaktin – korrigerat(PEG)” är därför något lägre än för den vanliga prolaktinanalysen. Makroprolaktin kan också förekomma i prover med prolaktinkoncentrationer under 1000 mU/L men eftersom sådana resultat sällan har kliniska konsekvenser utförs inte PEG-fällning här.

Gonadotropiner (FSH, LH)

Fysiologi: FSH (follikelstimulerande hormon) och LH (luteiniserande hormon) utsöndras från gonadotropa celler i hypofysens framlob. Målorgan är gonaderna (äggstockar och testiklar), därgenom namnet gonadotropiner. Ett tredje gonadotropin är hCG (humant choriongonadotropin) från placenta. hCG beskrivs inte närmare i detta kapitel. Hos kvinnor stimulerar FSH granulosacellerna i ovariefolliklarna till proliferation och östradiolproduktion. LH inducerar ägglossning, styr gulkroppsfunktionen och stimulerar progesteronsyntesen. Hos män stimulerar FSH spermatogenesen medan LH stimulerar testosteronproduktionen i testiklarnas interstitiella celler (Leydig-cellerna). LH hos män kallas också ICSH (interstitialcellstimulerende hormon). Östradiol, progesteron och testosteron utöver en ''feed-back''-hämning på FSH via hypothalamushormonet GnRH (gonadotropine releasing hormone), medan effekten på LH varierar beroende på koncentrationerna.Dessutom producerar både testiklar och äggstockar ett proteinhormon (inhibin) som hämmar FSH-sekretionen. Barn har låga FSH- och LH-värden. Vid puberteten stiger de till vuxennivåer. Hos kvinnor i fertil ålder varierar utstöndringen under menstruationscykeln. Både FSH och LH uppvisar en preovulatorisk topp, tydligast för LH. Efter menopausen ökar gonadotropinerna kraftig p.g.a. minskande negativ ''feed-back''-effekt. Nivåerna faller därefter något med ökande ålder. Hos män ligger FSH och LH relativt konstant på nivåer som motsvarar de basalnivåer man ser hos kvinnor i fertil ålder. Värdena avtar något vid hög ålder.

Patologi: Pubertas praecox karakteriseras genom tidig gonadotropinökning, detsamma ses vid prematur menopaus. Vid primär gonadinsufficiens med reducerad östradiol och testosteronproduktion ses också förhöjda gonadotropinnivåer. Speciellt gäller detta FSH, något som också ses vid gonaddysgenesier Turners och Klinefelters syndrom. Tumörer och andra organiska sjukdomar i hypofys och hypothalamus ger å andra sidan låga gonadotropinniåer. Detta gäller också funktionellt nedsatt hypothalamusfunktion där organisk skada eller sjukdom inte kan påvisas som vid t.ex. anorexia nervosa, stress eller hormonterapi (P-piller). Patienter med polycystiskt ovariesyndrom har vanligen normal FSH-nivå men lätt förhöjt LH.

Indikationer: Misstanke om gonadsvikt (primär eller sekundär). Infertilitet. Menstruationsrubbningar. Misstanke om hormonproducerande tumörer i ovarier eller testiklar.

Tolkning: Låga värden ses vid sjukdom i hypofys/hypothalamus (sekundär gonadsvikt). Hos kvinnor kan stress oberoende av orsak medföra amenorre. Detta gäller t.ex. efter överträning inom idrott. Det uppstår då en sekundär gonadsvikt p.g.a. funktionell reduktion i gonadotropinsekretionen.

Höga värden ses vid sjukdom i äggstockar eller testiklar (primär gonadsvikt). Genom att könshormoner utövar negativ ''feed-back''-effekt på hypothalamus/hypofys, medför reducerad produktion av könshormoner i äggstockar och testiklar förhöjt FSH och LH. Hos män kan sjukdom eller skada i det germinativa epitelet (Klinefelters syndrom, orchit, strålbehandling o.l.) ge en isolerad FSH-ökning p.g.a. bortfall av inhibin.

Progesteron

Fysiologi: Progesteron är det naturligt förekommande gestagenet hos människan. Tillsammans med östradiol stimulerar det endometriet till att kunna ta emot det befruktade ägget. Denna stimuleringen är en förutsättning för graviditet. Hos den fertila, icke-gravida kvinnan utsöndras progesteron i huvudsak från corpus luteum i äggstocken efter stimulering av hypofysens luteiniserande hormon, LH. Små mängder produceras även i binjurar och testiklar genom att progesteron är en intermediär metabolit i syntesen av kortikosteroider och androgener. Progesteronkonsentrationen i blod regleras via ett ''feed-back''-system, där högt progesteron hämmer LH-sekretionen. Progesteronnivåerna är låga hos barn, hos män och hos kvinner efter klimakteriet. Hos den fertila kvinnan är nivån ganska låg i follikelfasen för att sedan öka kraftigt i lutealfasen till ett maximum sex till nio dygn efter ägglossningen. I den inledande delen av graviditeten produceras progesteron i corpus luteum under påverkan av hCG från placenta. Efterhand som corpus luteum tillbakabildas utsöndras progesteron från placenta som har hög produktionskapacitet för detta hormon. I puerperiet sjunker progesteron raskt till ursprungsnivån. I plasma är huvuddelen av progesteronet bundet till albumin, transkortin och orosomukoid. Bara en mindre del är fritt och biologiskt aktivt. Ändringar i bärarproteinerna påverkar den uppmätta progesteronnivån.

Indikationer: Bedömning av corpus luteumfunktionen vid menstruationsrubbningar. Påvisning av ägglossning eller anovulation vid fertilitetsutredning. Som regel bör provtagning ske dag 21 i menstruationscykeln.

Tolkning: Låga värden tyder på utebliven ägglossning eller nedsatt corpus luteum-funktion. Utebliven ökning under graviditet kan tyda på överhängande missfall. Ovulationshämmande P-piller ger låga värden genom hela menstruationscykeln.

Höga värden ses vid ofullständig placentaavgång, mola hydatidosa och vid chorioncarcinom.

Östradiol

Fysiologi: Östradiol (östradiol 17-beta) är hos den fertila, icke-gravida kvinnan det kvantitativt viktigaste östrogenet. Det produceras huvudsakligen i ovariernas folliklar under stimulering av hypofysens gonadotropiner, speciellt FSH. Tillsammans med progesteron inducerar östradiol proliferation av endometriet. Under menstruationscykeln ökar serumkoncentrationen i follikelfasen, når ett maximum runt ägglossningen och sjunker så åter under lutealfasen. I plasma är östradiol bundet till SHBG (sexualhormon-bindande globulin) och albumin, och förändringar i koncentrationen hos bärarproteinerna påverkar östradiolnivån.

Indikationer: Utredning av infertilitet och amenorre. Övervakning av follikelfasen vid ovulationsinduktion. Postmenopausal blödning. Provtagningstidpunkt beror på indikationen. Vid bedömning av follikelfunktionen under normal cykel är mittcykliskt prov mest relevant, men prover kan också tas i andra faser om man tar den cykliska variationen i beaktning.

Tolkning: Låga värden tyder på nedsatt follikelfunktion. Ett klarläggande av orsaken kräver en mer omfattande endokrinologisk utredning. Höga värden kan ge misstanke om östrogenproducerande tumör. Upprepade östradiolmätningar kan ge nödvändig information om effekten av ovulationsinduktion, och vid in vitro fertilisering fastslå en lämplig tidpunkt för uttag av ägg.

Testosteron

Fysiologi: Testosteron bildas från kolesterol i testiklarnas Leydig-celler. I blodet cirkulerar testosteron bundet till SHBG (sexualhormon-bindende globulin) och albumin. Bara 1 - 2% av testosteronet i plasma är fritt, och detta är den biologiskt aktiva formen av hormonet. Testosteronproduktionen stimuleras av LH från hypofysens framlob. Hos män kallas därfor LH ofta ICSH (interstitialcell-stimulerande hormon). Fritt testosteron har negativ ''feed-back''-effekt på hypofysen och hämmar LH-produktionen. Därför är koncentrationen av fritt testosteron konstant så länge hypofysen fungerar normalt. Testosteron ligger bakom utvecklingen av sekundära könskarakteristika hos pojkar (androgen effekt). Dessutom stimulerar testosteron proteinsyntes och längdtillväxt (anabol effekt) och ger tillväxtspurt under puberteten. Vidare är testosteron nödvändigt för normal spermieproduktion. Det finns smärre koncentrationer av testosteron i blodet hos kvinnor. Detta testosteron produceras i äggstockar och binjurar. Hos pojkar är testosteronnivåerna relativt höga (5 - 8 nmol/L) under de första sex till åtta levnadsmånaderna och faller därefter till låga värden vid ett års ålder. I puberteten ökar testosteron under ca två till tre års tid för att nå vuxna nivåer vid ca 17 års ålder. Även om män inte har något ''klimaterium'' i ordets riktiga betydelse tenderar äldre män att ha lägre testosteronvärden. Hos kvinner varierar testosteron i mindre utsträckning genom livet. Serumkoncentrationen av testosteron hänger samman  med SHBG-koncentrationen i viss grad. Kvoten testosteron/SHBG är ett gott mått på fritt testosteron. Det är därför viktigt att också mäta SHBG i situationer där graden av proteinbindning kan variera. När både S-Testosteron och S-SHBG är beställda beräknas Fritt Testosteron Index (FTI), automatiskt.

Indikationer: Manlig infertilitet. Pubertas praecox eller tarda. Utredning vid impotens. Misstanke om androgenpåverkan hos kvinnor, som vid infertilitet, menstruationsrubbningar, hirsutism eller virilisering.

Tolkning: Låga testosteronvärden kan ses vid testikelsjukdom (primär gonadsvikt) eller vid bristfällig gonadotropinproduktion (sekundär gonadsvikt). LH är låg vid primär gonadsvikt och hög vid sekundär. Höga värden kan förutom vid testosteronbehandling ses vid hormonproducerande tumörer och vid medfödd binjurebarkshyperplasi (hos kvinnor). Hos kvinner med hirsutism ses förhöjt testosteron hos en tredjedel. Den vanligaste orsaken är polycystiskt ovariesyndrom där både testosteron och LH är lätt förhöjda. Testosteronvärden överstigande 5 - 6 nmol/L inger hos kvinnor misstanke om ovarialtumör.

SHBG (Sexualhormon-bindande Globulin)

Fysiologi: SHBG är det viktigaste transportproteinet för sexhormoner i plasma. Det produceras i levern. Östrogen ökar och androgener reducerar synteshastigheten. Kvinnor har därför högre SHBG-koncentrationer än män. SHBG har hög affinitet för testosteron och östradiol. Huvuddelen av dessa hormoner är proteinbundna. Den fria fraktionen utgör endast 2 - 3% av totalkoncentrationen. Det är den fria fraktionen som är biologiskt aktiv eftersom bara denna kan passera cellmembran i målorganen. Vid förhöjt SHBG stiger totalkoncentrationerna av testosteron och östradiol i serum p.g.a. ökad proteinbindning. Omvänt avtar den samlade hormonkoncentrationen vid låga SHBG-värden. I båda fallen är den fria fraktionen och därmed den biologiska effekten av testosteron och östradiol oförändrad.

Indikationer: SHBG bör vara komplettera analys av könshormoner vid misstanke om avvikande serumproteinkoncentrationer som t.ex. vid levercirrhos, P-pilleranvändning, sköldkörtelrubbningar och nefrotiskt syndrom. Det är de fria hormonerna som är biologiskt aktiva och ratio sexhormon/SHBG ger en god uppskattning av den fria fraktionen. I övrigt kan SHBG betraktas som ett mått på balansen mellan östrogener och androgener.

Tolkning: Höga värden ses vid tillförsel av östrogener eller antiandrogener. Höga värden ses också vid hyperthyreos och vid levercirrhos. Låga SHBG-värden ses vid ökad androgenpåverkan. Behandling med anabola steroider eller stora doser av testosteron kan ge värden som ligger under 25% av normalnivån. Fallande SHBG vid manlig pubertetet orsakas av ökad androgenproduktion. Vid polycystiska ovarier med ökad androgenproduktion ser man ofta lågt SHBG. Låga värden ses även vid hypothyreos och Cushings syndrom. När både S-Testosteron och S-SHBG är beställda samtidigt beräknas Fritt Testosteron index (FTI) automatiskt.