Thalassemier och hemoglobinvarianter

Bakgrund

Hemoglobinopatier (thalassemier och hemoglobinvarianter) förekommer främst i land där malaria är eller har varit vanlig som Sydeuropa, Mellanöstern, Asien och Afrika. I enstaka länder är upp till 30 % av befolkningen bärare av hemoglobinopatier. Ca 7 % av världens befolkning är bärare och årligen föds det ca 400 000 barn med allvarliga former av hemoglobinopati. Hemoglobinopatier hos nordeuropeer är ovanliga.

En hemoglobinmolekyl är sammansatt av fyra globinkedjor med var sin hem-grupp. Av de fyra kedjorna är normalt två alfa-globin-kedjor, och två beta-, delta- eller gamma-globin-kedjor. Hos vuxna dominerar hemoglobin med två alfa- och två beta-globin-kedjor, HbA (>96%). Förutom dessa påvisas hos vuxna och barn över tolv månader HbA2 (< 3,2%), som består av två alfa- och två delta-globin-kedjor, och eventuellt mindre mängder HbF (< 2,0%) som består av två alfa- och två gamma-globulin-kedjor.

Hemoglobinopatierna orsakas av mutationer i globin-generna och indelas i hemoglobinvarianter som HbS, HbD, HbE, HbC med flera och thalassemier som alfa-thalassemi och beta-thalassemi. Hemoglobinvarianterna orsakas av mutationer som ger ändringar i globin-kedjan/hemoglobinmolekylen och vid hemoglobinvarianter ses därför avvikande former av hemoglobin (som HbS, HbC, HbD och HbE). Vid thalassemier förekommer mutationer som medför att produktionen av en typ av globin-kedjor är reducerad eller frånvarande. Vid thalassemi ses därför inte avvikande hemoglobiner utan en ändrad balans mellan olika typer av normalt förekommande hemoglobiner (HbA, HbA2 og HbF)

Thalassemier

Thalassemier orsakas av mutationer i globin-generna eller områden som styr globin-generna. Produktionen av en sorts globin-kedja är reducerad eller utslocknad. Effekten av detta blir ett överskott av andra sorters globin-kedjor något som kan ge aggregering av globin-kedjor och en hypokrom, mikrocytär anemi. Thalassemi påminner hematologiskt om järnbristanemi.

Tillståndet betecknas alfa- eller beta-thalassemi beroende på vilken sorts globin-kedja som är afficerad. Människan har fyra alfa- och två beta-globin-gener och allvarlighetsgraden beror på hur många av dessa gener som är afficerade och huruvida dessa gener är helt utslocknade eller inte. Om endast en beta- eller en till två alfa-globin-gener är berörda föreligger på sin höjd lätt anemi, något reducerad MCH och MCV och ett lätt ökat antal röda blockroppar. Kliniskt betecknas tillståndet ofta som thalassemia minor.

Om båda beta-globingenerna är drabbade har barnet få symtom under fostertiden. Det dominerande hemoglobintypen är då HbF (2alfa2gamma). Under det första leveåret sjunker produktionen av HbF och ersätts vanligen gradvis med HbA (2alfa2beta). Eftersom dessa patienter saknar förmåga att producera beta-globin-kedjor uppstår ett relativt överskott av alfa-globin-kedjor som aggregerar. Detta ger en allvarlig, hemolytisk, transfusionskrävande anemi (beta-thalassemia major). Om beta-globin-genen inte är helt utslocknad utan har viss restaktivitet uppstår ett tillstånd med variabel allvarlighetsgrad som kliniskt kallas för beta-thalassemia intermedia.

När tre av fyra alfa-globingener är drabbade ses en kronisk, hemolytisk anemi med varierande allvarlighetsgrad och splenomegali. Dessa patienter uppvisar HbH (hemoglobin bestående av 4 beta-globin-kedjor).

Om alla fyra alfa-globin-gener är utslocknade ses allvarlig sjukdom redan hos foster (hydrops foetalis) och intrauterin död eller död strax efter födelsen.

Vid misstanke om alfa- eller beta-thalassemi utförs alfa-thalassemi gentest och hemoglobinelektrofores, se Hemoglobinopati-utredning.

Hemoglobinvarianter

Hemoglobinvarianter ses vid de mutationer i beta-globin-genen som ger en förändrad hemoglobinstruktur. Hemoglobinvarianter orsakade av mutationer i andra globingener är ovanliga. Det finns över 500 olika kända hemoglobinvarianter men de vanligast förekommande är HbS, HbC, HbD och HbE. Dessa kan förekomma i heterozygot (bärare) eller homozygot form. Det kan också förekomma att en person är heterozygot för två olika hemoglobinvarianter. Heterozygota former av hemoglobinvarianter medför sällan kliniska konsekvenser för patienten men kan ha betydning för ev. barn om partnern också har en hemoglobinvariant. I sådana situationer rekommenderas genetisk rådgivning. Vid homozygota tillstånd eller vid kombinationer av olika hemoglobinvarianter vill symtom och allvarlighetsgrad bero på vilken typ eller kombination som föreligger.

Patienter med sickelcellanemi är homozygota för HbS. När oxygennivån är låg (och hemoglobin förekommer i deoxygenerad form) kan HbS klumpa ihop sig i erytrocyten och deformera cellen, en så kallad sickel-cell. Den nedsatta elasticiteten hos erytrocyterna ger upphov till svårigheter i mikrocirkulationen och ger en ökad risk för infarkter i flera organ (t.ex. hjärna, mjälte, lunga, ögon, hjärta, njurar, muskulatur och ben). Vid s.k. sickelcellkriser uppstår multipla små infarkter samtidigt med moderat anemi och splenomegali.

Hemoglobinvarianter kan också vara ett bifynd vid HbA1c-mätning och hemoglobinelektrofores ger i sådana fall en mer ingående beskrivning av hemoglobinvarianten, se Hemoglobinopati-utredning.

Kombinerade hemoglobinopatier

Kombinerade hemoglobinopatier förekommer och kombiationen bestämmer allvarlighetsgraden. Om alfa- och beta-thalassemi förekommer samtidigt, blir det inte något stort relativt överskott av någon typ av kedjor och därför ofta mildare symtom än om motsvarande alfa- eller beta-thalassemi hade förekommit enskilt. En heterozygot HbS eller heterozygot beta-thalassemi enskild har sällan klinisk betydelse för patienten men om dessa två förekommer samtidigt kan de ge allvarlig sickelcellanemi hos patienten. Beta-thalassemi kombinat med HbD eller HbC ger lite symtom medan en beta-thalassemi tilsammans med HbE ger en allvarlig sjukdomsbild med hemolytisk anemi. Laboratoriet försöker vanligen att förklara den kliniska betydelsen av de fynd som gjorts vid utredningen.

Hemoglobinopatier är ärftliga och en bedömning av risken hos barn eller framtida barn kan vara aktuellt. Sådana utredningar företas vanligen av specialist. Följande tabell kan dock antyda risken för allvarlig sjukdom hos barn till föräldrar med olika hemoglobinopatier

 

 

 

Mor

 

 

Bärare  av

HbS

Beta-thal

Delta-beta-thal

Hb Lepore

Hb E

Hb O

Hb C

Hb D

HPFH

Ingen hb-pati

Far

HbS

H

H

M

M

M

H

H

H

M

I

Beta-thal

H

H

H

H

H

M

I

I

I

I

Delta-beta-thal

M

H

M

H

M

M

I

I

I

I

Hb Lepore

M

H

H

H

M

M

I

I

I

I

Hb E

M

H

M

M

I

I

I

I

I

I

Hb O

H

M

M

M

I

I

I

I

I

I

Hb C

H

I

I

I

I

I

I

I

I

I

Hb D

H

I

I

I

I

I

I

I

I

I

HPFH

M

I

I

I

I

I

I

I

I

I

Ingen hb-pati

I

I

I

I

I

I

I

I

I

I

Hög (H), medel högt  (M), ej högt (I) risk för allvarlig  sjukdom hos barn.

HPFH hereditary persistance of fetal hemoglobin. Thal thalassemi.

(Ref. NHS Screening programmes, Sickle Cell and Thalassemia, Handbook for Laboratories)

Utredning och analyser

Vid hemoglobinopatiutredning utförs både hemoglobinelektrofores (hb-elektrofores) och alfa-thalassemi gentest. Resultaten bedöms tillsammans med mätningar av flera erytrocytparametrar, järnstatus och information om patientens genetiska härkomst. Baserat på denna information görs det en samlad bedömning. Blodutstryk är inte indicerat i utredning av hemoglobinopatier.

Det är därför viktigt att både patientens genetiska härkomst (land) och järnstatus anges vid beställning av hemoglobinopatiutredning. Om järnstatus inte är mätt nyligen ska  även ett serumprov tas och järnstatus skall beställas.

Erytrocyttparametrar

Thalassemier och hemoglobinvarianten HbE ger typiska, hematologiska förändringar: Mikrocytär, hypokrom anemi (sänkt Hb, sänkt MCH, sänkt MCV) och ofta lätt ökat antal erytrocyter. Förändringarna varierar med thalassemiens allvarlighetsgrad. Allvarliga thalassemier orsakar död tidigt i livet eller kraftig, transfusionskrävande, hemolytisk anemi. Milda thalassemiformer ger inga eller lindriga symtom som lätt sänkt Hb, MCH och MCV.

Alfa-thalassemi gentest

Alfa-thalassemi orsakas oftast av större DNA-deletioner i det område där alfa-globingenen ligger (på var och en av de två uppsättningarna av kromosom 16 ligger två alfa-globingener tätt intill varandra). Den test Fürst använder baseras på PCR och ger utslag för över 90% av alla patienter med alfa-thalassemi. En normal alfa-thalassemi gentest utesluter därför inte helt alfa-thalassemi, men alfa-thalassemi är mindre sannolikt vid en normal gentest.

Testet kan också skilja mellan ett-gens-deletioner och mer allvarliga två-gens-deletioner.

Hemoglobinelektrofores

Hemoglobinelektrofores utförs med högupplöslig kapillärelektrofores som kan separera och mäta hemoglobinfraktionerna. HbA dominerar (>95%) bland hemoglobintyperna hos friska vuxna. Dessutom påvisas mindre koncentrationer av HbA2 (<3.2%) och av och till HbF (normalt <2%). HbF utgör en större andel av totalhemoglobin hos barn < 12 månader (upp till 50-95% direkt efter födelsen) och faller successivt ned till vuxnas värden under loppet av de första 6-12 levnadsmånaderna. HbA2 ökar de första 4-6 levnadsmånaderna till vuxnas nivåer. Eftersom HbA2 används i diagnostiken av beta-thalassemia minor (HbA2 > 3,6 %), bör man upprepa hemoglobinelektrofores efter några månader om denna är utförd på nyfödda.