Thalassemier og hemoglobinvarianter

Bakgrunn

Hemoglobinopatier (talassemier og hemoglobinvarianter) er en gruppe arvelige sykdommer som skyldes defekter i syntesen av globinkjeder i hemoglobinmolekylet. Hemoglobinopatier er sjeldne hos etnisk norske, men vanlig forekommende i tropiske og subtropiske områder som Afrika, Asia og Middelhavslandene. Innvandring til Norge fra disse områdene, har medført at diagnostikk av hemoglobinopatier har blitt mer aktuelt også i Norge.

Et hemoglobinmolekyl er sammensatt av fire globinkjeder med hver sin heme-gruppe. Av de fire kjedene er normalt to alfa-globinkjeder, og to beta-, delta- eller gamma-globinkjeder. Hos voksne dominerer hemoglobin med to alfa- og to beta-globinkjeder, HbA (>96%). I tillegg påvises hos voksne og barn over 12 måneder HbA2 (< 3,2%), som består av to alfa- og to delta-globinkjeder, og evt. noe HbF (< 2,0%) som består av to alfa- og to gammaglobulinkjeder.

Hemoglobinopatiene skyldes mutasjoner i globin-genene, og deles inn i hemoglobinvarianter (f.eks. HbS, HbD-Punjab, HbE, HbC, mm) og talassemier (f.eks. α-talassemi og β-talassemi). Hemoglobinvarianter forårsakes av mutasjoner som gir endringer i globinkjeden/hemoglobinmolekylet og ved hemoglobinvarianter ses abnorme former av hemoglobin (som HbS, HbC, HbD-Punjab og HbE). Ved talassemier forekommer mutasjoner som reduserer eller opphever produksjonen av enkelte typer globinkjeder. Ved talassemi ses derfor ikke abnorme hemoglobiner, men en endret balanse mellom forskjellige typer av normalt forekommende hemoglobiner (HbA, HbA2 og HbF).

Talassemier

Talassemier er forårsaket av mutasjoner i globin-genene eller områder som regulerer deres genuttrykk. Produksjonen av en type globinkjede er redusert eller opphevet. Dette fører til et relativt overskudd av andre typer globinkjeder, hvilket kan føre til aggregering av globinkjeder og en hypokrom, mikrocytær anemi. Talassemi likner hematologisk jernmangelanemi.

Tilstanden betegnes alfa- eller beta talassemi avhengig av hvilken type globinkjede som er rammet. Mennesker har fire alfa- og to beta-globingener, og alvorlighetsgraden avhenger av hvor mange gen som er affisert og hvorvidt de rammede genene har noe restaktivitet. Dersom kun ett beta- eller ett til to alfa-globingener er berørt, ses vanligvis ingen eller kun lett anemi, nedsatt MCH og MCV og økt antall erytrocytter. Klinisk brukes ofte betegnelsen thalassemia minor.

Dersom begge beta-globingenene er rammet, vil barnet ha få symptomer under fostertiden som domineres av HbF (2alfa2gamma). I løpet av det første leveåret synker produksjonen av HbF og erstattes vanligvis med HbA (2alfa2beta). Siden disse pasientene ikke er i stand til å produsere beta-globinkjeder, oppstår et relativt overskudd av alfa-globinkjeder som aggregerer. Dette gir en alvorlig, hemolytisk, transfusjonskrevende anemi (beta-thalassemia major). Er det noe restaktivitet av beta-globinproduksjon, oppstår en tilstand med variabel alvorlighetsgrad som kalles klinisk for beta-thalassemia intermedia.

Når tre av fire alfa-globingener er rammet ses en kronisk, hemolytisk anemi med varierende alvorlighetsgrad og splenomegali. Disse pasienter har HbH-sykdom (hemoglobin bestående av 4 beta-globinkjeder).

Tap av alle fire alfa-globingener fører til hydrops foetalis og intrauterin død eller død rett etter fødselen.

Ved mistanke om alfa- eller beta-talassemi utføres alfa-talassemi gentest og hemoglobinelektroforese, se hemoglobinopati-utredning.

Hemoglobinvarianter

Hemoglobinvarianter ses ved de mutasjoner i et av globingenene som gir endret hemoglobinstruktur. Det finnes over 500 ulike hemoglobinvarianter. De hyppigste hemoglobinvariantene som affiserer beta-globingenet er HbS, HbC, HbD-Punjab og HbE. Disse kan forekomme i heterozygot (bærer) eller homozygot form, og det forekommer også at en person er heterozygot for to ulike hemoglobinvarianter. Heterozygote former av hemoglobinvarianter har ofte lite eller ingen kliniske konsekvenser for pasienten, men kan ha betydning for evt. barn dersom partner også har en hemoglobinopati (hemoglobinvariant eller talassemi). I disse tilfeller anbefales genetisk veiledning. Ved homozygote tilstander eller kombinasjoner av ulike hemoglobinvarianter er symptomer og alvorlighetsgraden avhengig av hvilken type eller kombinasjon som foreligger.

Pasienter med sigdcelleanemi er homozygote for HbS. Når oksygennivået er lavt (og hemoglobinet deoksygenert) kan HbS klumpe seg sammen i erytrocytten og gi en deformering av cellen, såkalt sigdcelle. Den reduserte elastisiteten i erytrocyttene skaper vanskeligheter i mikrosirkulasjonen, og gir økt infarktrisiko i ulike organer (for eksempel hjerne, milt, lunge, øye, hjerte, nyrer, muskulatur og ben). Ved såkalte sigdcellekriser oppstår multiple småinfarkter ledsaget av moderat anemi og splenomegali.

Hemoglobinvarianter kan også være et bi-funn ved HbA1c-måling og kan karakteriseres nærmere med hemoglobinelektroforese, se hemoglobinopati-utredning.

Kombinerte hemoglobinopatier

Kombinerte hemoglobinopatier forekommer, og typen kombinasjon bestemmer alvorlighetsgraden. En heterozygot HbS eller heterozygot beta-talassemi alene har som regel liten eller ingen klinisk betydning for pasienten, men dersom de forekommer samtidig kan alvorlig sigdcellesykdom foreligge.

Hemoglobinopatier er arvelig og en vurdering av risikoen for alvorlig sykdom hos barn kan være aktuelt. Slike utredninger av symptomfrie pasienter skal i henhold til lovverket alltid foretas sammen med genetisk veiledning utøvet av godkjent behandler.

Tabellen nedenfor gir en veiledende oversikt over hvilke tilstander barnet har risiko for å arve ved ulike kombinasjoner av hemoglobinopati hos foreldrene. Kun de vanligste hemoglobinopatiene er oppgitt i tabellen. Andre sjeldne former for hemoglobinopati kan også være forbundet med risiko for å arve alvorlig sykdom.

(Ref. Rapport fra Arbeidsgruppe for utredning av hemoglobinopatier ved medisinsk biokjemiske laboratorier)

Utredning og analyser

Ved hemoglobinopatiutredning utføres hematologiske analyser med erytrocyttparametre, alfa-talassemi gentest, hemoglobinelektroforese (hb-elektroforese), samt jernstatus med ferritin og CRP. Det gis en samlet vurdering av en evt. påvist hemoglobinopati, pasientens genetiske opprinnelse, kliniske opplysninger og hematologiske funn, samt informasjon om arv/reproduksjon.

Det er derfor viktig at det ved rekvirering opplyses om pasientens genetiske opprinnelse (evt. opprinnelsesland), om det foreligger kjent hemoglobinopati i familien og om pasienten har mottatt blodtransfusjoner siste 2-3 måneder. Blodutstryk er ikke indisert i utredningen av hemoglobinopatier.

Erytrocyttparametre

Talassemier og hemoglobinvarianten HbE gir typiske, hematologiske forandringer: Mikrocytær, hypokrom anemi (lav hb, lav MCH, lav MCV) og ofte økt antall erytrocytter. Forandringene varierer med talassemiens alvorlighetsgrad. Alvorlige talassemier gir død i tidlig levealder eller uttalt hemolytisk anemi med transfusjonsbehov. Milde former for talassemi gir ingen eller få symptomer.

Alfa-talassemi gentest

Alfa-talassemi forårsakes oftest av store DNA-delesjoner i området hvor alfa-globingenene ligger (på hvert kromosom 16 ligger to alfa-globingener tett inntil hverandre). Testen Fürst bruker er PCR-basert og kan påvise ca. 90% av alle pasienter med alfa-talassemi. En normal alfa-talassemi gentest utelukker derfor ikke helt alfa-talassemi, men forekomsten er mindre sannsynlig.

Testen kan også skille ett-gens delesjoner fra mer alvorlige to-gens delesjoner.

Hemoglobinelektroforese

Hemoglobinelektroforese utføres vha. høyoppløselig kapillærelektroforese hvor hemoglobinfraksjonene separeres og kvantiteres. HbA utgjør hovedandelen (>95%) av hemoglobinet hos friske voksne. I tillegg påvises til en mindre del HbA2 (<3.2%) og av og til HbF (normalt <2%). HbF utgjør en større andel av det totale hemoglobinet hos barn < 12 måneder (opp til 50-95% rett etter fødselen) og faller til voksne verdier ila av de første 6-12 levemånedene. HbA2 øker ila de første leveår til voksne verdier Hos barn under 1 år kan ikke diagnosen beta-thalassemia minor utelukkes basert på HbA2-verdien, da denne øker første leveår. Analysen må eventuelt gjentas etter 1-års alder ved fortsatt mistanke om beta-thalassemia minor.

Jernstatus

S-ferritin og S-CRP vil bli analysert hos alle som får utført hemoglobinopatiutredning. Dette skyldes at er vanskelig å skille mellom jernmangel og talassemi, da begge tilstander kan føre til en mikrocytær anemi. I tillegg kan samtidig forliggende jernmangel komplisere tolkningen av hemoglobinelektroforese, og føre til falskt negativt resultat. Som hovedregel bør jernmangel være utelukket, evt. være behandlet med jerntilskudd i minimum 3 måneder før hemoglobinopatiutredning rekvireres. Dersom det haster med avklaring kan prøve likevel sendes inn, men det er da ekstra viktig med gode kliniske opplysninger.