Anemi

Bakgrunn

Anemi er en tilstand der hemoglobinkonsentrasjonen er lavere enn normalt. Hva som er normal hemoglobinverdi avhenger blant annet av alder, kjønn, svangerskap og tidligere hemoglobinverdi.

Anemi kan gi et vidt spekter av symptomer. Noen vanlige symptomer er tretthet, svimmelhet, hodepine, blekhet, dyspné, forvirring og forverring av underliggende hjertesykdom. Mange har ingen symptomer.

En måte å kategorisere anemier på, er ved hjelp av størrelsen på de røde blodcellene, til mikrocytær, makrocytær og normocytær anemi. Anemier kan også inndeles på bakgrunn av patofysiologi: anemi på grunn av blodtap, anemi på grunn av redusert produksjon av erytrocytter, og anemi på grunn av økt destruksjon av erytrocytter.

Aktuelle analyser

Mikrocytære anemier

Vanlige årsakene til mikrocytær anemi er jernmangel og thalassemi. Anemi ved kronisk sykdom er i de fleste tilfeller normocytær, men kan også være mikrocytær. 

Jernmangelanemi

Ferritin er den anbefalte analysen for å vurdere om jernlagrene er lave eller tomme. En lav ferritinverdi er diagnostisk for jernmangel. Normal eller høy ferritin utelukker imidlertid ikke jernmangel. Dette fordi ferritin er et akuttfaseprotein, som stiger blant annet ved akuttfase og leversykdom.  Likevel vil det sjelden foreligge jernmangel hvis ferritin er over 100 µg/L.  

Ved jernmangel vil jernbindingskapasiteten øke og transferrinmetning bli lav. Både jernbindingskapasiteten og transferrinmetning påvirkes imidlertid av akuttfase og bruk av østrogener.

Ved samtidig akuttfase/inflammasjon kan retikulocytthemoglobin (Ret He) og transferrinreseptor være nyttig analyser for å påvise jernmangel. Ret He angir hemoglobininnholdet i retikulocytter, og er et mål på jerntilbudet for hemoglobinproduksjon de siste 48 timene. Lavt nivå av Ret He ses ved absolutt eller funksjonell jernmangel. Ret He kan også brukes til tidlig monitorering av behandlingseffekten ved jernsubstitusjon, da Ret He stiger allerede 2-4 dager etter oppstart av en effektiv jernbehandling [1]. Ret He påvirkes ikke av inflammasjon. En svakhet med Ret He er at i motsetning til ferritin er Ret He også lav ved talassemi.

Transferrinreseptor øker ved jernmangel, og kan derfor være en nyttig parameter ved mistanke om jernmangel ved samtidig akuttfase. Flere studier har derimot vist at analysen ikke er like sensitiv som tidligere antatt. Transferrinreseptor stiger også ved økt erytropoiese.

Årsaker til jernmangeanemi kan deles inn i redusert inntak via kosthold, økt tap via blødning eller nedsatt opptak i tarm. Jernmangel er spesielt vanlig hos små barn, kvinner i fertil alder, og eldre. Hos små barn og kvinner i fertil alder finner man ofte ingen annen årsak enn økt jernbehov pga. vekst eller menstruasjonsblødninger. For øvrig er det viktig å alltid finne årsaken til jernmangelen. Okkult blødning via gastrointestinaltraktus eller urinveier bør vurderes som mulige årsaker.

Hemoglobinopatier (talassemier og hemoglobinvarianter)

Hemoglobinopatier er en gruppe arvelige sykdommer som skyldes defekter i syntesen av globinkjeder. Sykdomsgruppen består av talassemier (redusert eller opphevet syntese av normale globinkjeder) og hemoglobinvarianter (syntese av globinkjeder med endret struktur).

Hemoglobinopatier er sjeldne hos etnisk norske, men vanlig forekommende i tropiske og subtropiske områder som Afrika, Asia og Middelhavslandene. På grunn av migrasjon er det økende forekomst av hemoglobinopatier også i Norge.

Talassemi gir som regel mikrocytose og erytrocytose, og noen ganger også anemi. Anemien kan variere fra nær normal hemoglobin-konsentrasjon (Thalassemia minor) til transfusjonskrevende anemi (Thalassemia major). I heterozygot form gir mange hemoglobinvarianter ingen hematologiske forandringer. Ett vanlig unntak er heterozygot hemoglobinvariant HbE som kan gi mikrocytose med eller uten mild anemi.

Ved rekvirering av hemoglobintyping vil det bli det bli utført kapillærelektroforese (kan påvise beta-talassemi og de fleste hemoglobinvarianter) og alfa-talassemi gentest (påviser de syv vanligste alfa-talassemiene og anti-3.7-triplikasjon). I tillegg blir alltid b-hemoglobin, MCH, MCV, b-erytrocytter, s-ferritin og s-CRP analysert. Ved funn av hemoglobinvarianter vil disse bli bekreftet med enten hplc eller sekvensering. I enkelte tilfeller vil det være behov for å videresende prøven til Oslo Universitetssykehus for spesialanalyser som ikke utføres på Fürst.

Fürst utfører utredning av hemoglobinopatier på indikasjonen utredning av mikrocytær anemi. Dersom problemstillingen er barneønske fra par hvor begge har bakgrunn fra høyendemiske land, må slik undersøkelse utføres av helsepersonell som etter en konkret vurdering anses for å ha praksis og kompetanse til å kunne gi genetisk tilpasset veiledning, sett i forhold til undersøkelsens og sykdommens kompleksitet og alvorlighetsgrad.

Makrocytære anemier

Makrocytose/makrocytære anemier kan skyldes økt antall retikulocytter, megaloblastisk anemi eller ikke megaloblastiske makrocytære anemier. Mangel på vitamin B12, folat eller begge kan gi megaloblastisk anemi. Megaloblastisk anemi affiserer alle tre cellelinjer og ofte er det derfor pancytopeni. Ved de ikke megaloblastiske anemiene skyldes makrocytosen forstyrrelser i sammensetningen av membranlipidene. Årsaker kan være alkoholisme, hypotyreose, leversykdom, myelodysplastiske syndromer mm. Ved makrocytose uten anemi bør det derfor også rekvireres leverprøver og tyreoideaprøver [2, 3].

Metylmalonsyre (MMA) og homocystein (Hcy) og er viktige analyser i utredning av en makrocytær anemi. MMA stiger ved vitamin B12-mangel, men ikke ved folatmangel. Homocystein stiger både ved vitamin B12-mangel og ved folatmangel.

MMA er en spesifikk test for vitamin B₁₂ -mangel. Folatmangel fører til økning av homocystein,  er derfor en viktig analyse i utredning av eventuell folatmangel, men mindre viktig i utredning av B₁₂ -mangel. Da behandling med vitamin B₁₂ eller folsyre ofte blir livsvarig, er det viktig å underbygge diagnosen før start av behandling.

Vitamin B₁₂-mangel

Vitamin B₁₂ finnes naturlig utelukkende i animalske matprodukter. Et vanlig norsk kosthold vil med god margin dekke det anbefalte daglige inntaket på 2 µg. Frukt og grønnsaker inneholder ikke vitamin B₁₂, og vegetarianere og da særlig veganere er derfor utsatt for vitamin B₁₂-mangel. Normalt opptak av vitamin B12 er avhengig av et surt miljø i magesekken og av intrinsisk faktor som produseres av parietalcellene i magesekken.

Årsak

Mangel på vitamin B₁₂ kan skyldes utilstrekkelig inntak, malabsorpsjon, legemidler eller feil i vitamin B₁₂-transport eller -metabolisme. Den vanligste årsaken til vitamin B₁₂-mangel pga. malabsorpsjon er kronisk atrofisk gastritt. Denne kan skyldes autoimmunitet eller være assosiert med Helicobacter pylori-infeksjon. For utredning av autoimmun atrofisk gastritt (pernisiøs anemi) er antistoff mot intrinsisk faktor og antistoff mot parietalceller aktuelle analyser. For mer informasjon om pernisiøs anemi se Pernisiøs anemi. Andre vanlige årsaker til malabsorpsjon er cøliaki eller inflammatorisk tarmsykdom.

Utredning av vitamin B₁₂-mangel

Det finnes ingen gullstandard for påvisning av vitamin B₁₂-mangel. Ofte må man basere seg på ulike biomarkører for å stille diagnosen. Før man begynner en biokjemisk utredning av vitamin B₁₂-mangel skal det foreligge mistanke om vitamin B12-mangel ut fra klinikk, øvrige blodprøver, eller fordi pasienten tilhører en risikogruppe [4].

Utredning av vitamin B₁₂-mangel begynner vanligvis med måling av totalkonsentrasjonen av Vitamin B12. Ved måling av vitamin B₁₂ måles summen av alt vitamin B₁₂ i blodet bundet til de to transportproteinene haptokorrin (ca. 75% av bundet vitamin B₁₂) og transkobalamin (ca. 25%). Vitamin B₁₂ som er bundet til haptokorrin er en inaktiv form. Ved østrogenpåvirkning (som ved graviditet eller p-pille) eller ved medfødt haptokorrinmangel kan konsentrasjonen av haptokorrin være lav, og dermed også total-vitamin B₁₂, uten at det foreligger funksjonell B₁₂-mangel.

Ved en høy pretestsannsynlighet for vitamin B₁₂-mangel, vil en lav verdi bekrefte vitamin B12-mangel. Tilsvarende vil en verdi i øvre del av referanseområdet kombinert med lav pretestsannsynlighet utelukke vitamin B₁₂-mangel. [4]. Ved prøvesvar i nedre del av referanseområdet vil det ofte være behov for tilleggsanalyser. For analysering av Vitamin B₁₂, se S-Vitamin B₁₂.

Analysen aktivt vitamin B₁₂ måler kun vitamin B₁₂ bundet til transkobalamin. Dette er den biologisk aktive fraksjonen som er tilgjengelig for kroppens DNA-produserende celler. Fürst analyserer ikke aktivt vitamin B₁₂, men kan videresende til samarbeidende laboratorium ved behov/ønske.

Ved mangel på vitamin B₁₂ vil man få en opphopning av homocystein og MMA. Disse regnes derfor som metabolske markører på vitamin B₁₂-mangel. MMA stiger noe med økende alder og nyresvikt, samt ved bakterieovervekst i tarm. Dersom MMA er normal er det lite sannsynlig at pasienten har funksjonell vitamin B₁₂-mangel. Ved verdier over 0,75 µmol/L er det meget høy sannsynlighet for subklinisk eller klinisk mangel. [4] For analysering av MMA, se P-MMA.

Homocystein stiger også ved vitamin B₁₂ mangel, men er mindre spesifikk enn MMA. Homocystein stiger også ved folat- og vitamin B6-mangel, nedsatt nyrefunksjon, hypotyreose og en rekke andre lidelser. For analysering av homocystein, se P-Homocystein.

Folatmangel

Folatmangel kan også gi makrocytær anemi.

Folat bidrar til viktige fysiologiske prosesser, bl.a. syntese av nukleinsyrer og omdanning av aminosyrer. Folatbehovet øker derfor ved tilstander med økt celleproliferasjon, for eksempel hemolytisk anemi, psoriasis, revmatoid artritt, andre kroniske inflammatoriske tilstander og noen former for leukemi. Nedsatt opptak av folat ved malnutrisjon eller malabsorpsjon (for eksempel cøliaki, inflammatorisk tarmsykdom med mer) er andre årsaker til folatmangel. Noen medikamenter (for eksempel fenytoin, barbiturater, metotrexat, trimetoprim og sulfasalazin) kan også gi folatmangel. Funksjonell folatmangel forekommer hos personer (ca. 8% av befolkningen) som er homozygote for en vanlig polymorfisme (677C→T) i genet metylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR). Disse personer trenger en høyere konsentrasjon i S-folat (>15 nmol/L).

Mangel på folat fører til makrocytær anemi. Kognitive og nevrologiske symptomer har også blitt beskrevet.

For analysering av folat, se S-folat.

Utredning av folatmangel

S-folat gjenspeiler nylig folat-inntak og en enkelt måling kan ikke skille mellom midlertidig nedsatt inntak av folat eller kronisk mangel. Folatmangel fører til økning av P-homocystein, men ikke av S-MMA. Ved S-folat < 10 nmol/L og samtidig økt P-homocystein er økt inntak av folat indisert. Etter behandling bør S-folat og P-homocystein kontrolleres. S-folat mellom nedre referansegrense (5,7 nmol/L) og 10 nmol/L og samtidig normal P-homocystein trenger ikke behandling.

(Hcy er også omtalt under Hjerte-/ karsykdommer risikofaktorer).

Hemolytiske anemier

Ved en hemolytisk sykdom eller tilstand er erytrocyttlevetiden nedsatt. Dersom kroppen ikke er i stand til å kompensere for erytrocyttenes nedsatte levetid gjennom tilstrekkelig økt erytopoise, vil man utvikle hemolytisk anemi og ikke bare hemolyse. Ved hemolytisk anemi ses økt antall retikulocytter, nedsatt haptoglobin, økt jern, økt LD, og økt bilirubin.

Hemolytisk anemi gir som regel anemi med økt antall retikulocytter. Retikulocyttene reflekterer beinmargens evne til å erstatte de hemolyserte erytrocyttene med nye. Ved mangel på jern, folat eller vitamin B12, unormal beinmargsfunksjon eller inadekvat erytropoietin-produksjon (grunnet nyresykdom) kan man få en manglende retikulocytose selv om det foreligger hemolytisk anemi. Merk at retikulocyttallet også øker ved andre tilstander, som etter en nylig blødning eller som normal respons på behandling av mangelanemier.

Den økte erytrocyttnedbrytningen gir økt bilirubin, økt jern, økt LD og nedsatt haptoglobin. Haptoglobinkonsentrasjonen faller ofte til ikke målbar verdi, selv ved moderat hemolyse. Normal eller økt haptoglobin utelukker imidlertid ikke hemolyse, da haptoglobin også er et akuttfaseprotein som stiger ved inflammatoriske prosesser. Hemolyse vil også gi økt LD og bilirubin, men dette er ikke veldig spesifikt for hemolyse. Økt bilirubin ved hemolyse er primært ukonjugert bilirubin.

Anemi ved kronisk sykdom

Anemi ved kronisk sykdom, også kalt sekundær anemi, er en vanlig årsak til anemi. Anemi ved kronisk sykdom kan forekomme ved en rekke tilstander assosiert med kronisk inflammasjon eller infeksjon (f.eks. kreft, nyresvikt, autoimmune sykdommer mm.).  Anemien er ofte mild til moderat med hemoglobin i størrelsesorden 9-12 g/dL [5]. Anemi ved kronisk sykdom er vanligvis normocytær, normokrom, men mikrocytær og hypokrom anemi forekommer også. Anemi ved kronisk sykdom behandles først og fremst ved å behandle grunnsykdommen, dersom dette er mulig.

Kilder

[1] A.L Bjørke Monsen et. al. Jernmangel og hemoglobin i retikulocytter. Tidsskriftet for Den norske legeforening 2019

[2] Wisløff et. al. Blodsykdommer, 7. utg. Gyldendal Akademisk

[3] Uptodate: Macrocytosis/macrocytic anemia, desember 2022, Macrocytosis/Macrocytic anemia - UpToDate

[4] E. Nyquist et. al. Utredning og behandling av vitamin B12-mangel hos voksne, 2. utg.

[5] I.M. Hardang et. al. Anemi ved kronisk sykdom. Tidsskriftet for Den norske legeforening 2017.