Anemi

Bakgrunn

Anemi vil si hemoglobinkonsentrasjon under nedre referansegrense. Grensene er forskjellige for kjønn og alder, se Fullstendig referansetabell. Dessuten må man regne med en lavere nedre grense i svangerskapet pga økt plasmavolum.

Pasienter med anemi utgjør en betydelig del av primærlegens vanlige klientell, og hemoglobinmåling er den hyppigst benyttede analyse i allmennpraksis. Ved generelle symptomer som slapphet, tretthet, blekhet, svimmelhet og besvimelse er det oftest indikasjon for å måle hemoglobin.

De hyppigste anemiformer i allmennpraksis er jernmangelanemi og anemi sekundær til annen sykdom, oftest kroniske inflammatoriske tilstander. Makrocytære og autoimmune hemolytiske anemier er langt sjeldnere. Anemiformer som aplastisk anemi og anemi pga medfødte hemoglobin- eller enzymdefekter er meget sjeldne i Norge.

Aktuelle analyser

Mikrocytære anemier

De hyppigste årsakene til mikrocytær anemi er jernmangel og thalassemi.

Jernmangelanemi

Ferritin er nedsatt når jerndepotene er tømt. En ferritinverdi under referanseområdet betyr alltid jernmangel. Normalt eller høyt ferritin utelukker imidlertid ikke jernmangel. Likevel vil det sjelden foreligge jernmangel hvis ferritin er over 100 μg/L. Ferritin er å betrakte som et akutt fase protein som øker ved aktive prosesser. Ved en ukomplisert jernmangel er imidlertid ferritin en nyttig analyse, f eks hos kvinner med rikelige menstruasjonsblødninger eller barn på feil ernæring. Ferritinverdien kan også brukes som kontroll på effekten av jernbehandling. Vær oppmerksom på at barn > 1/2 år har lavere nedre referansegrense enn voksne. Jern er oftest lavt og Jernbindingskapasitet (TIBC, transferrin) høy ved jernmangelanemi. Metningsgraden (jern i % av TIBC) er oftest under 15.

MCH og MCV er nedsatt ved jernmangelanemi. Lav MCH og MCV vil gjenspeile seg i blodutstryk som bleke og små erytrocytter (hypokrom, mikrocytær anemi). Ved lave grader av jernmangelanemi kan imidlertid mikroskopifunnene være usikre. Ved jernmangel uten anamnestiske holdepunkter for blodtap kan det være aktuelt å undersøke på blod i fæces og på økt blødningstendens.

Vi har valgt å koble analysene MCV og MCH slik at begge analysene blir utført når en av dem er rekvirert. MCH (Mean Cell Hemoglobin) er ikke påvirkelig av tidsfaktorer og kan i mange sammenhenger erstatte MCV. Hvor MCV er viktig bør man kontrollere grenseverdier på ferske prøver. MCH vil gi viktig tilleggsinformasjon i de tilfeller hvor analyseringen ikke er blitt foretatt på ferske blodprøver.

Ret He (hemoglobininnhold i retikulocytter) angir hemoglobininnholdet i retikulocytter tilsvarende MCH som angir hemoglobininnholdet i alle erytrocytter. Siden retikulocytter modner i perifert blod til erytrocytter i løpet av 2-3 dager, gjenspeiler hemoglobininnholdet i retikulocytter benmargens tilgang til jern de siste 4-6 dagene og vil være lav ved jernmangel. Ret-He er en sensitiv markør for jernmangel hos både voksne og barn og vil oftest oppdage jernmangel tidligere enn f.eks. ferritin. I motsetning til ferritin vil Ret-He i de fleste tilfeller også kunne avsløre om det foreligger jernmangel ved en samtidig infeksjon eller annen inflammasjon hvor ferritin er falsk forhøyet. Ret-He har imidlertid noe lavere spesifisitet enn ferritin og er f.eks. også lav ved thalassemi (tilsvarende MCH). Ved behandling av en jernmangelanemi stiger hemoglobin og MCH oftest ikke tidligere enn ca 3 uker etter behandlingsoppstart. Retikulocytthemoglobin derimot stiger allerede etter ca 4 dager etter oppstart av en effektiv jernbehandling. Dermed vil man allerede etter kort tid kunne si om en pasient responderer på en jernbehandling.

Siden serumjern alltid må vurderes i forhold til jernbindingskapasiteten, har laboratoriet innført en ordning som gjør at analyse av serumjern og jernbindingskapasitet kobles slik at begge analysene blir utført når en av dem er rekvirert.

Jernbelastning

kan utføres ved terapisvikt (vedvarende lav ferritin) etter peroral jernbehandling av jernmangelanemi, der man derfor vurderer parenteral jernbehandling.

Vår anbefaling for utførelse:

Pasienten møter fastende og skal ikke ha tatt jerntabletter de siste 3-4 dager. Det tas blodprøve til bestemmelse av s-ferritin og utgangsverdi for serumjern. Deretter tar pasienten 100-140 mg jern (f eks 5 tabletter Nycoplus jern 27 mg). Etter fortsatt faste i 2 timer tas ny prøve til jernbestemmelse. Den første prøven (jern-fastende) merkes med strekkode med sluttsiffer 4. Den andre prøven (etter jern-inntak) merkes med strekkode med sluttsiffer A.

For hjelp til tolkning og ytterligere informasjon, se Jernbelastning.

Hemoglobinopatier (thalassemier og hemoglobinvarianter)

forekommer relativt hyppig hos personer med genetisk bakgrunn fra land hvor malaria er eller var utbredt (f.eks. Sør-Europa, Nærøst, Asia og Afrika). Ofte ses små erytrocytter (lav MCV og MCH), og antallet erytrocytter kan være økt. Anemien kan variere fra nær normal (Thalassemia minor) til transfusjonskrevende anemi (Thalassemia major). Fürst utfører utredning av hemoglobinopatier på indikasjonen utredning av mikrocytær anemi. Dersom problemstillingen er barneønske fra par hvor begge har bakgrunn fra høyendemiske land, må slik undersøkelse utføres av spesiallaboratorium som har genetisk veiledning.

Makrocytære anemier

De hyppigste årsakene til makrocytær anemi er vitamin B₁₂ - og folatmangel. Metylmalonsyre (MMA) og homocystein (Hcy) og er viktige analyser i utredning av en makrocytær anemi. MMA er en spesifikk test for vitamin B₁₂ -mangel. Folatmangel fører til økning av Hcy i de fleste tilfelle, men ikke av MMA. Hcy er derfor en viktig analyse i utredning av eventuell folatmangel, men mindre viktig i utredning av B₁₂ -mangel. Da behandling med vitamin B₁₂ eller folsyre ofte blir livsvarig, er det viktig å underbygge diagnosen før start av behandling.

Vitamin B₁₂-mangel

Vitamin B₁₂ er en gruppe forbindelser som inneholder kobolt og som også kalles kobalaminer. Ulike kobalaminer virker som koenzymer i forskjellige reaksjoner, for eksempel omdanning av homocystein til metionin og av metylmalonat til suksinat. Ved kobalaminmangel øker derfor både P-homocystein og S-MMA. Kun noen få bakteriearter kan produsere kobalamin, og mennesker får nødvendig kobalamintilskudd via animalsk mat, for eksempel fisk, kjøtt, egg og melk. Frukt og grønnsaker inneholder ikke vitamin B₁₂, og vegetarianere og da særlig veganere er derfor utsatt for vitamin B₁₂-mangel.

Vitamin B₁₂ frigjøres fra maten i magesekken vha. magesyren og bindes til intrinsik faktor, et protein som produseres i magesekken. Komplekset mellom intrinsik faktor og vitamin B₁₂ absorberes i distale ileum. Mangel på intrinsisk faktor, for eksempel ved autoimmun gastritt, fører til pernisiøs anemi. Nedsatt produksjon av magesyre eller bakteriell overvekst i tynntarmen kan også gi vitamin B₁₂-mangel, særlig hos eldre. Kroppens vitamin B₁₂-depot utgjør ca. 4 mg (ca. 3 μmol) kobalaminer som kan dekke behovet (ca. 2 μg/døgn) for flere år, selv ved stanset inntak. En del av kroppens B₁₂-lagre skilles daglig ut i gallen for å tas opp på nytt i ileum gjennom det såkalte enterohepatiske kretsløpet. Ved malabsorpsjon, for eksempel ved cøliaki eller inflammatorisk tarmsykdom og dårlig opptak i ileum, kan en derfor se B12-tap via feces og at B₁₂-lagrene tømmes rask.

Lettere vitamin B₁₂-mangel kan gi forskjellige nevrologiske og psykiske symptomer. Ved mer uttalt B₁₂-mangel tilkommer en ofte alvorlig makrocytær anemi.

For analysering av Vitamin B₁₂, se S-Vitamin B12.

Utredning av vitamin B₁₂-mangel

Ved vitamin B₁₂-mangel er S-vitamin B₁₂ lav, og P-Hcy og S-MMA økt. Ved måling av vitamin B₁₂ måles summen av alt vitamin B₁₂ i blodet bundet til de to transportproteinene haptokorrin (ca. 75% av bundet vitamin B₁₂) og transkobalamin (ca. 25%). Vitamin B₁₂ som er bundet til haptokorrin er en inaktiv form. Ved østrogenpåvirkning (som ved graviditet eller p-pille) kan konsentrasjonen av haptokorrin være lav uten at det foreligger reell B₁₂-mangel

Ved S-vitamin B₁₂<100 pmol/L er B₁₂-mangel sannsynlig og B₁₂-behandling indisert. MMA og Hcy bør kontrolleres for sikker diagnose. Etter oppstart av behandling anbefales ny prøve for vurdering av behandlingseffekt. Årsaken til B₁₂-mangelen bør klarlegges dersom ukjent.

S-vitamin B₁₂ 100-150 pmol/L: Dersom MMA eller Hcy er forhøyet bekrefter dette reell B₁₂-mangel, og B₁₂-behandling er indisert. Lav B12 og normal MMA og Hcy kan forekomme uten reell B₁₂-mangel, særlig ved østrogenpåvirkning. B₁₂-lagrene er i disse tilfellene ofte små og risikoen for utvikling av reell B₁₂-mangel forhøyet.

S-vitamin B₁₂ 150-250 pmol/L: B₁₂ ligger i et grenseområde. Vurder prøvesvarene sammen med kliniske opplysninger, folat, MMA og Hcy.Ved høy MMA kan reell B₁₂-mangel foreligge og behandlingsforsøk vurderes. Ellers gjerne oppfølging etter noen måneder.

S-vitamin B₁₂ > 250 pmol/L er vitamin B₁₂-mangel lite sannsynlig.

Høye vitamin B₁₂ -verdier (>1000 pmol/L) sees ved Vitamin B₁₂ -behandling, særlig kort tid etter parenteral tilførsel. Høye verdier kan også sees ved hematologiske kreftformer som kronisk myeologen leukemi, kronisk og akutt leversykdom og ved kronisk og akutt nyresykdom. Høy B₁₂ ses dog oftest ved avansert sykdom, og høy B₁₂ hos en asymptomatisk pasient trenger sjelden videre oppfølging.

En B₁₂-verdi >1000 pmol/L hos en pasient som ikke får tilført vitamin B₁₂, kan også skyldes en makroform for vitamin B₁₂. Vitamin B₁₂ er da bundet til et immunglobulin. Målt vitamin B₁₂ vil ofte være høyere enn metodens høyeste målbare verdi (hos oss >1450 pmol/L). Såkalt PEG-felling kan avdekke tilstanden. Tilstedeværelse av makro-vitamin B₁₂ har ingen klinisk betydning. Autoantistoffer mot vitamin B₁₂ og intrinsisk faktor kan også være en feilkilde.

Utredning av årsak til B₁₂-mangel

Ved B12-mangel er det viktig å klarlegge årsaken til mangelen. Kostanamnese kan avdekke et utilstrekkelig inntak av B₁₂, f.eks. hos veganere eller befolkningsgrupper som spiser lite kjøtt.B₁₂ -mangel kan også skyldes mangel på intrinsisk faktor (IF), enten denne skyldes antistoffer mot IF (pernisiøs anemi, se, kapitlet om revmatologiske sykdommer og Autoimmunitet), eller nedsatt syntese av IF i ventrikkelen (gastric bypass eller gastrectomi), eller manglende syreproduksjon i ventrikkelen. Ved atrofisk gastritt må vitamin B₁₂-behandlingen være livslang. Videre bør det tas prøver for å avdekke en eventuell malabsorpsjon. Samtidig mangel på folat, vitamin D, jern, magnesium, sink og kobber er vanlig. Mangel på folat og jern kan ha behandlingsmessige konsekvenser for B₁₂-behandlingen. Vanlige årsaker til malabsorpsjon er cøliaki eller inflammatorisk tarmsykdom.

Behandling av vitamin B₁₂-mangel

Ved uttalt B₁₂-mangel kan behandlingen innledes med B₁₂-injeksjoner. Ved mindre uttalt B₁₂-manel er peroral behandling å foretrekke. Vedlikeholdsbehandling kan med fordel være peroral.

Ved anemi før behandlingsstart kan det være nyttig å kontrollere hemoglobin og retikulocytter 7-10 dager etter oppstart. Samtidig bør ferritin undersøkes og pasienten må eventuelt få jerntilskudd. Hvis pasienten ikke har retikulocytose, må man revurdere diagnosen. Anemi og høy MCV/MCH vil 10 vanligvis normaliseres i løpet av to måneder. Homocystein og metylmalonsyre faller raske allerede etter en uke etter behandlingsstart. Vitamin B₁₂ analyse behøver ikke å rekvireres etter oppstart med injeksjonsbehandling siden verdien vil være normal eller høy. Ved peroral behandling anbefales kontroll av vitamin B₁₂ en gang i året. Ved B₁₂-mangel grunnet atrofisk gastritt er risikoen for autoimmun tyreoiditt og hypotyreose forhøyet, og bør følges opp ved årskontroller.

Folatmangel

kan også gi makrocytær anemi. Folsyre er forløperen til beslektete stoffer som kalles folater, og tilgang til kobalamin (Vitamin B₁₂) er en forutsetning for en normal funksjon av folat.

Folat bidrar til viktige fysiologiske prosesser, bl.a. syntese av nukleinsyrer og omdanning av aminosyrer. Folatbehovet øker derfor ved tilstander med økt celleproliferasjon, for eksempel hemolytisk anemi, psoriasis, revmatoid artritt, andre kronisk inflammatoriske tilstander og noen former for leukemi. Nedsatt opptak av folat ved malnutrisjon eller malabsorbsjon (for eksempel cøliaki, inflammatorisk tarmsykdom med mer) er andre årsaker til folatmangel. Noen medikamenter (for eksempel fenytoin, barbiturater, metotrexat, trimetoprim og sulfasalazin) kan også gi folatmangel. Funksjonell folatmangel forekommer hos personer (ca 8% av befolkningen) som er homozygote for en vanlig polymorfisme (677C→T) i genet metylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR). Disse personer trenger en høyere konsentrasjon i S-folat (>15 nmol/L).

Mangel på folat fører til makrocytær anemi. Kognitive og nevrologiske symptomer har også blitt beskrevet.

For analysering av folat, se S-folat.

Utredning av folatmangel

Folatmangel fører til økning av P-homocystein, men ikke av S-MMA. Ved S-folat < 10 nmol/L og samtidig økt P-homocystein er økt inntak av folat indisert. Etter behandling bør S-folat og P-homocystein kontrolleres. S-folat mellom nedre referansegrense (5,7 nmol/L) og 10 nmol/L og samtidig normal P-homocystein trenger ikke behandling.

Folatverdier under nedre referansegrense med normal Hcy er uten klinisk betydning og skal ikke behandles. (Hcy er også omtalt under Hjerte-/ karsykdommer risikofaktorer)

Andre tilstander med makrocytose

Leversykdommer og alkoholmisbruk kan gi makrocytose. En ''falsk'' makrocytose (økning av MCV) opptrer dersom prøven ikke blir analysert umiddelbart. Økningen i MCV er ca 6% per døgn ved henstand ved værelsestemperatur. Som oftest bør MCH erstatte MCV som indisium for erytrocyttstørrelse når prøven ikke er helt fersk ved analysering.

Hemolytiske anemier

gir nedsatt haptoglobin, økt LD, økt antall retikulocytter, økt jern, lett økt bilirubin uten utskillelse av bilirubin i urinen. Ved samtidig aktiv inflammatorisk prosess kan haptoglobinverdien være normal eller økt, men er den hemolytiske prosess kraftig nok til å halvere erytrocyttenes levetid, vil haptoglobin oftest være ned mot null. Merk at retikulocyttallet også øker ved begynnende jernbehandling av jernmangelanemi og ved begynnende B12-behandling av pernisiøs anemi.

Sekundære anemier

mer i vanlig allmennpraksis omtrent like hyppig som jernmangelanemi. Tallrike sykdomstilstander kan være underliggende årsak, og det er ikke mulig å gi en uttømmende veiledning om hva laboratorieprøver kan yte i denne sammenheng. Følgende analyser kan iallfall overveies: SR, reumatoid faktor, proteinelektroforese, urinundersøkelse kjemisk og mikroskopisk, kreatinin, leverfunksjonsprøver.