Farmakogenetikk

Indikasjoner

Farmakogenetisk analyse er aktuelt ved

  • terapisvikt
  • bivirkninger
  • avvikende forhold mellom dose og serumkonsentrasjon
  • avvikende forhold mellom serumkonsentrasjon av hovedsubstans og metabolitt
  • langvarig og komplisert medisinering ved f eks schizofreni, bipolar lidelse, reumatisme, hjerte/karsykdom

Cytokrom P450 (CYP)

Analyse av cytokrom P450 (CYP)-enzymer er relevant for legemidler som primært omsettes via CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6, og er aktuelt ved bivirkning eller mangelfull effekt når serumkonsentrasjonen er høyere eller lavere enn forventet eller ved oppstart av behandling.

CYP-enzymer er viktige for kroppens metabolisme (omsetning) av legemidler. Individuell variasjon i aktivitet av CYP-enzymene medfører store forskjeller i hvilken serumkonsentrasjon som oppnås når ulike pasienter gis samme dose. Dette kan føre til mangelfull effekt eller bivirkninger ved standarddoser.

For flere CYP-enzymer er det påvist mutasjoner som medfører endret aktivitet av enzymet. Ved CYP-genotyping undersøkes det for mutasjoner som gir økt (ultrarask) legemiddelomsetning via CYP2D6 og CYP2C19, og langsom legemiddelomsetning via CYP2D6, CYP2C9 og CYP2C19.

For CYP2C9 undersøkes det for to mutasjoner (*2 og *3). For *3-mutasjonen er enzymaktiviteten redusert med mer enn 90% sammenlignet med et normalt allel. *2-mutasjonen gir redusert omsetning av enkelte av legemidlene som metaboliseres via CYP2C9 (hovedsakelig warfarin og losartan). For CYP2C19 undersøkes det for fire mutasjoner. Tre av mutasjonene (*2, *3 og *4) medfører fullstendig tap av CYP2C19-enzymaktivitet, mens *17-mutasjonen fører til 30-50% økning av CYP2C19-enzymaktivitet. For CYP2D6 undersøkes det for åtte mutasjoner. Fire av disse (*3, *4, *5 og *6) fører til fullstendig tap av CYP2D6-enzymaktivitet. Tre av mutasjonene (*9, *10 og *41) gir ca. 50% reduksjon i enzymaktivitet sammenlignet med et normalt allel. Det undersøkes også for oppkopiering av CYP2D6-genet, som kan gi ultrarask legemiddelomsetning. Alleler der ingen av mutasjonene er påvist angis som *1 (villtype).

Pasienter med nedsatt enzymaktivitet vil få høyere serumkonsentrasjon ved standarddoser og har økt risiko for doseavhengige bivirkninger. For disse pasientene bør dosen justeres ned. Pasienter med økt enzymaktivitet vil få lav serumkonsentrasjon og har økt risiko for terapisvikt. For pasienter med ultrarask omsetning er det aktuelt med høyere doser.

Effekt av enkelte legemidler, promedisiner, medieres av aktive metabolitter som dannes via CYP-enzymer. For slike legemidler vil konsekvensen av endret enzymaktivitet være motsatt: nedsatt enzymaktivitet gir redusert dannelse av aktiv metabolitt og dermed redusert effekt, mens økt enzymaktivitet gir risiko for doseavhengige bivirkninger.

Det er også stor variasjon i aktivitet av andre CYP-enzymer, for eksempel CYP1A2 og CYP3A4. Her er imidlertid ikke-genetiske faktorer viktigere enn genetiske, og det undersøkes derfor ikke for mutasjoner i genene som koder for disse enzymene. Genotyping for redusert legemiddelomsetning via CYP2B6 (*6) kan rekvireres hvis behandling med metadon er aktuelt.

Legemidler som omsettes via Cytokrom P450

Tabellen viser eksempler på legemidler der CYP-genotyping er særlig aktuelt. Den gir ikke en fullstendig oversikt over legemidler som omsettes via CYP2C9, CYP2C19 eller CYP2D6. Legemidler angitt med stjerne (*) er promedisiner.

CYP2C9    
  Fenytoin (Epinat) Glimepirid (Amaryl)
  Fluoksetin (Fontex) Glipizid (Mindiab)
  Fluvastatin (Lescol) Losartan (Cozaar)*
  Fosfenytoin (Pro-Epanutin) Nateglinid (Starlix)
  Glibenklamid (Glibenclamid) Warfarin (Marevan)
CYP2C19    
  Amitriptylin (Sarotex) Moklobemid (Aurorix)
  Citalopram (Cipramil) Omeprazol (Losec)
  Escitalopram (Cipralex) Pantoprazol (Somac)
  Esomeprazol (Nexium) Proguanil (Malarone)*
  Klomipramin (Anafranil) Sertralin (Zoloft)
  Klopidogrel (Plavix)* Trimipramin (Surmontil)
  Lanzoprazol (Lanzo) Vorikonazol (Vfend)
CYP2D6    
  Amitriptylin (Sarotex) Perfenazin (Trilafon)
  Atomoksetin (Strattera) Risperidon (Risperdal)
  Donepezil (Aricept) Sertindol (Serdolect)
  Doksepin (Sinequan) Tamoksifen (Nolvadex)*
  Flekainid (Tambocor) Trimipramin (Surmontil)
  Fluoksetin (Fontex) Risperidon (Risperdal)
  Klomipramin (Anafranil) Sertindol (Serdolect)
  Kodein (Paralgin/Pinex Forte)* Trimipramin (Surmontil)
  Metoprolol (Selo-Zok) Venlafaksin (Efexor)
  Nortriptylin (Noritren) Zuklopentiksol (Cisordinol)
  Paroksetin (Seroxat)  

* Den farmakologisk effekten medieres primært via aktiv metabolitt som dannes av CYP-enzymet.

Marevan-panel

Marevan-panel er aktuelt ved blødninger, høy eller svingende INR-verdi og ved oppstart av warfarinbehandling.

Ved Marevan-panel undersøkes det for mutasjoner i CYP2C9 og VKORC1.

CYP2C9 metaboliserer warfarin (Marevan), og det undersøkes for to mutasjoner (*2 og *3) som begge gir redusert dosebehov for å oppnå ønsket INR-verdi. Effekt av warfarin på koagulasjonskaskaden skjer via hemming av enzymet "vitamin-K-epoksid-reduktase-kompleks-1" (VKORC1). Ved Marevan-panel undersøkes det for to mutasjoner i VKORC1-genet (*2A og *2B). Begge disse gir redusert dosebehov for å oppnå ønsket INR-verdi.

Pasienter med mutasjoner bør ha lavere oppstartsdose for å forebygge høy INR/blødninger i oppstartsfasen. Pasienter med mutasjoner vil også ha et økt behov for å kontrollere INR-verdiene. Dette gjelder særlig i oppstartsfasen, men også ved endringer av Marevandosen eller øvrig legemiddelbehandling eller ved endring i livsstilsforhold som kosthold, alkoholforbruk, kosttilskudd etc. Marevan-panelet forklarer ikke behov for uvanlig høye doser Marevan.

SSRI-panel

SSRI-panel er aktuelt ved bivirkning eller mangelfull effekt og før oppstart av behandling med SSRI-antidepressiva.

Ved SSRI-panel undersøkes det for mutasjoner i genene for serotonintransportøren (målproteinet for SSRI) og i legemiddelmetaboliserende enzymer.

Alle SSRI metaboliseres via CYP2C19 eller CYP2D6, og det undersøkes for økt (ultrarask) og nedsatt (langsom) legemiddelomsetning via disse to enzymene. Pasienter med nedsatt enzymaktivitet vil få høy serumkonsentrasjon ved standarddoser og har økt risiko for doseavhengige bivirkninger. For disse pasientene bør dosen justeres ned. Pasienter med økt enzymaktivitet vil få lav serumkonsentrasjon og har økt risiko for terapisvikt. For pasienter med ultrarask omsetning er det aktuelt med høyere doser. Ved mutasjon i genene for bare ett av de to enzymene, kan det alternativt velges et SSRI som metaboliseres via enzymet der pasienten ikke har mutasjon.

Farmakologisk effekt av SSRI medieres ved hemming av serotonintransportøren (SLC6A4). Det undersøkes for et regulerende område i dette genet (5-HTTLPR) som foreligger i en kort og en lang variant. Pasienter som har to alleler av den korte varianten, har økt risiko for mangelfull effekt og bivirkninger av SSRI sammenliknet med bærere av den lange varianten. For disse pasientene kan det vurderes annen antidepressiv behandling enn SSRI. Dette er kun vist å ha betydning for kaukasiere.

Analysens nøyaktighet

Ved farmakogenetiske analyser undersøkes det for de hyppigst forekommende mutasjonene. Det er derfor en mulighet for at alleler som rapporteres som normale (*1, villtype) har sjeldne mutasjoner som det ikke rutinemessig undersøkes for.