Monoklonal gammopati (MGUS), myelomatose, Waldenstrøms sykdom og amyloidose

Innledning

Proteinelektroforese, dvs. undersøkelse på monoklonal komponent (m-komponent), brukes ved mistanke om plasmacellesykdommene myelomatose (m-komponent av type IgG, IgA eller kun lettkjeder) og Waldenstrøms sykdom (m-komponent av type IgM, også kalt Waldenströms makroglobulinemi). (1) At det foreligger m-komponent, er i de aller fleste tilfellene kun et godartet fenomen. Konsekvensen er likevel regelmessig oppfølging hos fastlegen, i prinsippet livet ut. Poenget er å finne de personene som har utviklet eller kommer til å utvikle sykdom. En slik endring skjer gjerne over mange år. Derfor er både personens alder og nivået av m-komponenten viktige momenter i risikovurderingen. Men i tilfeller med manifest sykdom, er det viktig med rask henvisning til hematolog da det finnes gode behandlingsmuligheter.

Undersøkelse av lette immunglobulinkjeder (kappa- og lambda lettkjeder) i serum gjøres alltid når monoklonal komponent er påvist, og ved enkelte kontroller. Analysen er avgjørende hvis det foreligger «kun» monoklonal lettkjedesykdom da proteinelektroforese i serum ofte er normal. Analyse av lette immunglobulinkjeder brukes også ved mistanke om amyloidose (AL-typen).

I sjeldne tilfeller kan det opptre symptomer ved IgG-, IgA- og lettkjede- m-komponenter som ligner det man kan se ved Waldenstrøms sykdom (noen ganger kalt «små-klon sykdom»). Klinisk bilde er alltid viktig for bestemmelse av videre opplegg.

Klinisk sammenheng

Hyppighet

  • Plasmacellesykdom er sjeldent under 40 år. Monoklonal komponent i serum (oftest tilfeldig oppdaget) finnes hos 1 % i befolkningen over 50 år, og 3-5 % over 70 år. Det vil si at i relevant aldersgruppe er det av ca. 100 med m-komponent i serum, kun 1 person som får diagnosen myelomatose i året.
  • Myelomatose. I 2018 ble det diagnostisert 455 nye tilfeller med myelomatose i Norge (omtrent 25 per 100 000 voksne over 50 år) (2). Av disse var færre enn 2 % under 40 år, omtrent 15 % var under 60 år, og 25 % er i alderen 60 - 65 år. Likevel er dette den hyppigste ondartet blodsykdom etter non-hodgkins lymfom.
  • Waldenstrøms sykdom. Ca. 100 per år i Norge. (3) Medianalder ved diagnose er 65-70 år. I tillegg kan noen personer ha lignende symptomer som sannsynlig er knyttet til m-komponenten uten at diagnosen Waldenstrøms sykdom stilles.
  • AL-amyloidose. Anslagsvis 50-100 per år i Norge. (4) De fleste er over 65 år. Det finnes også andre typer amyloidose (proteinavleiringssykdommer, blant annet sekundært til kronisk inflammatorisk tilstand).

Symptomer og funn

  • Myelomatose.
    Benmargsskade: Anemi, leukopeni, trombocytopeni og infeksjonstendens.
    Skjelettskade: Skjelettsmerte, hyperkalsemi, uventet osteoporose (særlig hos menn) eller brudd.
    Nyrefunksjon: Redusert.
  • Plasmocytom (røntgenfunn i skjelettet).
  • Waldenstrøms sykdom.
    Tumordannelse: Forstørrende lymfeknuter, lever og milt.
    Blod og sirkulasjon: anemi (hemolytisk), hudforandringer på grunn av vaskulitt og ervervet blødningstendens.
    Nervesystem: Polynevropati, mentale endringer og synsforstyrrelse.
  • AL-amyloidose (lettkjedesykdom).
    Organskade: Nedsatt nyrefunksjon, hjertesvikt og polynevropati.
  • Andre laboratoriefunn: Økning av enten IgG-, IgA- eller IgM-konsentrasjonen (og dermed SR. SR kan også øke pga. akutt-fase reaksjon, som er forårsaket av en fibrinogenøkning). Suppresjon av polyklonalt immunglobulin.

Bruk av analysene

Mest aktuelle analyser

  • Monoklonal komponent -serum (proteinelektroforese).
  • Kappa- og lambda lettkjeder – serum
  • IgG, IgA og IgM -serum
  • Hemoglobin, leukocytter, differensialtelling og trombocytter -fullblod
  • Kalsium, kreatinin og albumin -serum
  • Proteinelektroforese -urin
  • Albumin/kreatinin-ratio -urin.
  • proBNP - serum

Risikovurdering

Monoklonal komponent av usikker betydning (MGUS). (Se tabell 1)

Fravær av symptomer eller funn knyttet til klonale plasmaceller, cellene som produserer den monoklonale komponenten (monoklonalt immunglobulin).

Myelomatose (Se tabell 1)

Først og fremst vurdere klinikk. Det er lav risiko for å utvikle sykdom hvis m-komponenten er under 10 g/L (IgA), henholdsvis under 15 g/L (IgG), og kappa-, lambda lettkjeder (forholdet, ratio) er normalt. Et viktig moment er alder, altså antall år de klonale plasmacellene kan utvikle seg. Uansett alder, kan det være viktig å kontakte hematolog med tanke på symptomatisk behandling, f.eks. smertebehandling.
Typisk skader myelomatose skjelettet (noen ganger samtidig økt kalsiumverdi), benmargen (anemi og leukopeni) og nyrefunksjonen.

Waldenstrøms sykdom (Waldenströms makroglobulinemi). 

Uansett konsentrasjon av m-komponenten (type IgM), kan det være aktuelt å kontakte hematolog hvis det klinisk foreligger anemi, forstørret lever, milt og lymfeknuter, det er nevrologiske forstyrrelser, hudforandringer (som vaskulitt) og det er blødningsforstyrrelse.

Ved monoklonalt IgM over 30 g/L, er det risiko for hyperviskositetssyndrom med påvirkning av nevrologi og syn. Hematolog skal kontaktes.

Henvisning ved monoklonal plasmacellesykdom. Se også pakkeforløp

  • Klinisk bilde, laboratorie- eller røntgenfunn tydende på myelomatose, Waldenstrøms sykdom eller amyloidose. Se symptomer og funn.
  • Henvisning ved monoklonalt IgG eller IgA over 30 g/L da dette er myelomatose per definisjon, asymptomatisk (ulmende) eller symptomatisk. Det gjøres vanligvis også hvis ratio involvert lettkjede/ikke-involvert lettkjede > 100 (og involvert lettkjede er > 100 mg/L).
  • Vanligvis henvisning ved konsentrasjon av IgG > 15 g/L, IgA eller IgM > 10 g/L; eller lettkjeder i urin > 0,5 g/L (egentlig per døgn) (Bence Jones proteinuri, målt med proteinelektroforese), i alle fall hvis mistanke om organskade.
  • Vanligvis henvisning hvis m-komponentøkning på 25 %, men med minst 5 g/L i løpet av et par år.
  • Vanligvis henvisning hvis lettkjede-kappa eller lambda verdi over 100-200 mg/L og ratio involvert/ikke-involvert lettkjede er over 8-10, i alle fall hvis mistanke om organskade og det kan være behandlingsindikasjon.

Oppfølging

 Se analysebeskrivelsen, proteinelektroforese.

Bakgrunn

Normalt immunglobulin er sammensatt av tung kjede (type G, A eller M) og lettkjede (kappa eller lambda). Klonal plasmacellesykdom er benmargssykdom der det overproduseres en isolert type – et unormalt immunglobulin (i noen tilfeller 2 kloner, biklonalt).

Oppgaven er å finne de få som har utviklet, eller er ved å utvikle klinisk sykdom blant alle de som «kun» har «Monoklonal komponent av usikker betydning (MGUS)», også kalt benign gammopati. Ved manifest sykdom regner man med at det alltid først har vært monoklonal komponent til stede.

Det er mange behandlingsmuligheter i dag (1). Og uansett alder er det ved alle tilstander aktuelt med smertelindring, kontroll av anemi, reduksjon av tumormasse og annen symptomatisk behandling.

Tabell 1. Oversikt over sykdomsdefinisjonene (1)

MGUS

Ulmende (asymptomatisk) myelomatose

Myelomatose

  • Monoklonalt IgG eller - IgA i serum <30 g/L, og
  • Klonale plasmaceller i benmargsprøve <10 % og
  • Hemoglobin, kalsium, kreatinin og lettkjeder i serum innenfor relevante grenser.
  • Ikke skjelettmanifestasjon.
  • Ikke annen type B-lymfocyttsykdom.

 

  • S-M-komponent type

IgA eller IgG > 30g/L

  • og/eller klonale plasmaceller i benmarg ≥ 10 %
  • Urin-lettkjeder > 500 mg/24 timer
  • Ingen myelomatose-spesifikke funn.

Klonale plasmaceller i benmarg   ≥ 10 % eller i biopsi fra tumor

og minst ett myelomatose-spesifikt funn (bestemte grenser for hemoglobin, kalsium, nyrefunksjonen og lettkjeder, eller spesifikke skjelettfunn ved billedundersøkelse).

 

Waldenstrøms sykdom (Waldenströms makroglobulinemi)

  • Monoklonalt IgM, alle konsentrasjoner og
  • «Lymfoplasmacytiske lymfomceller» i benmarg > 10 %.

I praksis har pasienten gjerne et klinisk funn som anemi (hemolytisk), autoimmun trombocytopeni, polynevropati, hudforandringer på grunn av vaskulitt eller blødningsforstyrrelse.

Kronisk kuldeagglutinasjons syndrom (hemolytisk anemi) knyttet til m-komponent, har en egen behandlingsmåte og bør henvises.

Økt nivå av s-frie lettkjeder over mange år kan medføre amyloidose og på den måten medføre organskade.

AL-type amyloidose (kappa- eller lambda-lettkjeder)

(andre typer amyloidose, se egen litteratur).

Analyser

  • Lettkjeder i serum (kappa og lambda).
  • Biopsi fra relevant organ.
  • Albumin/kreatinin-ratio i urin

De vanligste funn ved diagnose er nedsatt nyrefunksjon (følge albumin/kreatinin i urin), polynevropati og hjertesvikt (følge proBNP - serum).

Andre B-lymfocyttsykdommer

M-komponent kan noen ganger påvises ved kronisk lymfatisk leukemi og lymfom. Fokus er da den tilgrunnliggende sykdommen.

Påvirkning av laboratorietester

M-komponent, særlig IgM, i blodprøven hos en person, kan være årsak til feil i noen typer hematologiske og klinisk-kjemiske analyser. Leverandørene av analysemetodene tar gjerne slike forbehold. Hvis slik mistanke, kontakt laboratoriet.

Litteratur

  1. 1.            Helsedirektoratet. IS 2930 Nasjonalt handlingsprogram for maligne blodsykdommer. 2020.
  2. 2.            Myelomatose [Internet]. [Juni 2020]. http://oncolex.no/Myelomatose.
  3. 3.            Kreftregisteret. Nasjonalt kvalitetsregister for lymfoide maligniteter. 2017.
  4. 4.            Veileder for diagnostikk og behandling av amyloidose. 2016.
  5. 5.            Turesson I, Westin J. Diagnostik och uppföljning av patienter med små M-komponenter. 2010.
  6. 6.            Bird J og medarbeidere. Guidelines for the investigation of newly detected M-proteins and the management of monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS). Br J Haematol. 2009.
  7. 7.            Rajkumar SV. Multiple myeloma: Update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2020.